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创新创业实训项目
2018-07-02 15:30   审核人:

湖南理工学院化工与制药类专业校企合作人才

创新创业教育基地




1、阿司匹林(Aspirin)的合成

2、苯乐来 (Benorylate) 的合成

3、水杨酰苯胺制备工艺

4、苯佐卡因制备工艺

5、苦杏仁酸制备工艺

6、巴比妥制备工艺

7、地巴唑制备工艺

8、硝苯地平的合成

9、苯佐卡因(Benzocaine)的合成

10、扑热息痛制备工艺

11、盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride)的合成

12、磺胺醋酰钠(Sulfacetamide Sodium)的合成

13、洛铂的合成

14、外消旋-苯乙胺的拆分

15、苯妥英钠(Barbital)的合成

16、乙酰苯胺的制备

17、对-硝基苯甲酸的制备

18、对-硝基苯甲酸的制备

19、对-硝基苯甲酸乙酯的制备

20、对-氨基苯甲酸乙酯的制备

21、药物的杂质检查

22、药物的含量测定

23、阿司匹林原料药及栓剂的全质量检验

24、药物制剂的HPLC含量测定方法建立与验证

25、血浆或尿液中药物HPLC分析方法的建立与验证

26、三个不同厂家生产的难溶性药物片剂的溶出度比较

27、金霉素链霉菌培养基的制备

28、奥曲肽原料药醋酸奥曲肽含量的测定

29、奥曲肽原料药残留溶剂的测定

30、硝酸咪康唑搽剂有关物质的检测分析

31、氢溴酸加兰他敏原料药有关物质的检测分析

32、奥拉西坦口服液有效成分含量的检测分析

33、盐酸金刚乙胺含量测定

34、维生素D3片剂中维生素D3含量测定

35、小儿氨酚黄那敏口服溶液中马来酸氯苯那敏含量测定

36、盐酸班布特罗口服液中有关物质检测分析

37、富马酸比索洛尔片剂有效成分含量测定

38、丙泊酚原料药中丙泊酚含量测定

39、生物样品中重金属元素的测定

40、高纯无水氯化镁制备

41、炼油废催化剂制备白炭黑和聚合三氯化铝

42、活性β-葡聚糖化学修饰技术开发

43、新型功能化妆品的研发

44、手性药物分离新技术

45、超临界CO2萃取天然产物

46、功能高分子材料的合成及表征

47、光催化纳米复合材料的制备与表征

48、复合光催化剂光催化产氢性能研究

49、复合光催化剂光催化还原CO2性能研究

50、多孔炭材料的制备及电化学电容性能

51、多孔炭材料的锂离子电池性能

52、炭材料物相结构与其锂离子电池负极性能的关系

53、湖南浏阳海泡石沸石化合成含NaY沸石的多级孔道结构材料的研究

54、新型抗硫的渣油催化裂化催化剂的研制

55、混合粘土原位晶化合成含有NaY分子筛的多级孔道催化材料及其工业化相关技术研究

56、高分子材料的合成机理及性能动力学模拟

57、健胃消食片配方及片剂的制备

58、溶菌酶结晶的制备

59、纤维素酶活力的测定

60、金银花、黄芩、川芎和连翘浸膏的制备

61、金银花、黄芩、川芎和连翘浸膏的纯化及丸剂的制备

62、植物油/β-环糊精包合物的制备

63、植物油/β-环糊精包合物的质量检查

64、四环素、金霉素的薄层层析鉴定

65、四环素效价测定

66、人参细胞培养与人参皂苷提取

67、溶液型与胶体型液体制剂的制备

68、混悬型液体制剂的制备

69、乳剂型液体制剂的制备

70、滴丸剂的制备

71、中药颗粒剂及胶囊剂的制备

72、典型药物的鉴别试验

附录一  重要的实验方法

1、阿司匹林(Aspirin)的合成

早在1875年就已发现水杨酸钠具有解热镇痛和抗风湿作用而应用于临床,但其对胃肠道的刺激性较大。1898年德国Bayer公司的Hoffmann从一系列水杨酸衍生物中找到了乙酰水杨酸,其解热镇痛作用比水杨酸钠强,且副作用较低,临床应用至今仍然是比较优良的解热镇痛和抗风湿病的药物。近年来,又证明它具有抑制血小板凝聚的作用,其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成,治疗心血管疾患。

阿司匹林为白色针状或板状结晶,熔点135~140°C,易溶乙醇,可溶于氯仿、乙醚,微溶于水。

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

2、苯乐来 (Benorylate) 的合成

由于阿司匹林结构中有游离的羧基(pKa 3.49),在口服大剂量时对胃粘膜有刺激性,甚至引起胃出血,为了克服上述缺点,对水杨酸结构进行改造,利用水杨酸分子中的活性功能团羧基和邻位酚羟基进行结构修饰。扑炎痛为一种新型的解热镇痛抗炎药,是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成,它既保留了原药的解热镇痛的功能,又减小了原药的毒副作用,并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎,风湿痛,感冒发烧,头痛及神经痛等。

扑炎痛为白色结晶性粉末,无臭无味。mp.174~178°C,不溶于水,微溶于乙醇,溶于氯仿、丙酮。

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

3、水杨酰苯胺制备工艺

水杨酰苯胺(salicylanilide),化学名为邻羟基苯甲酰苯胺,为水杨酸类解热镇痛药,用于发热、头疼、神经痛、关节痛及活动性风湿关节炎,作用较阿司匹林强,副作用小。

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

4、苯佐卡因制备工艺

苯佐卡因(benzocaine),化学名为对氨基苯甲酸乙酯,是局部麻醉药,外用为撒布剂,用于手术后创伤止痛,溃疡疼痛等症。

苯佐卡因为白色结晶性粉末,味微苦而麻;mp88℃90℃,极微溶于水,易溶于乙醇。

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

5、苦杏仁酸制备工艺

苦杏仁酸(俗名扁桃酸),化学名为α-羟基苯乙酸,是尿路杀菌剂扁桃酸乌洛托品、末梢血管扩张剂环扁桃酸、滴眼药羟苄唑及托品类解痉剂的重要中间体;用于有机合成及医药工业,临床用作尿液防腐剂。也用作测定锆的试剂,也是定铜试剂。

苦杏仁酸为白色结晶或结晶性粉末,无色片状或粉末状固体,见光变色,有微臭;易溶于热水、乙醚和异丙醇;mp119℃

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

6、巴比妥制备工艺

巴比妥(barbital),化学名为5,5-二乙基巴比妥酸,是长效催眠药,主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。

巴比妥为白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦,mp189℃192℃,难溶于水,易溶于沸水及乙醇,溶于乙醚、氯仿及丙酮。

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

7、地巴唑制备工艺

地巴唑(dibazole),化学名为α-苄基并咪唑盐酸盐。为降压药,对血管平滑肌有直接松弛作用,使血压略有下降。可用于轻度的高血压和脑血管痉挛等。

地巴唑为白色结晶性粉末,无臭,mp182℃186℃,几乎不溶于氯仿和苯,略溶于热水或乙醇。

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

8、硝苯地平的合成

硝苯地平于1969年由德国拜耳公司研制成功,是第一个二氢吡啶类的钙离子拮抗剂,1975年用于治疗冠心病、心绞痛,并取得了令人满意的疗效,迄今仍是治疗心绞痛的主要药物之一。1980年开始用于治疗高血压以来,也取得了显著疗效,为钙离子拮抗剂作为基本降压药奠定了基础,也为研制新一代钙离子拮抗剂立下了汗马功劳。硝苯地平化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二羧酸二甲酯。

本品为黄色无臭无味的结晶粉末,mp.171-175℃,无吸湿性,极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿,溶于乙酸乙酯,微溶于甲醇、乙醇,几乎不溶于水。

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

9、苯佐卡因(Benzocaine)的合成

苯佐卡因(阿奈司台辛)为局部麻醉药,因不溶于水,故不能作浸润麻醉等。多配成5%10%软膏或撒布剂用于创伤、烧伤、皮肤擦裂等以止痛止痒。

苯佐卡因白色结晶粉末;无臭,味微苦,随后有麻痺感;遇光色渐变黄;熔点为88-90°C;在乙醇、氯仿或乙醚中易溶,在水中极微溶解,在稀酸中溶解。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯。

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

10、扑热息痛制备工艺

扑热息痛(paracetamol),化学名为N-4-羟基苯基)-乙酰胺,又称醋氨酚(acetahophen),是常用的解镇痛药,临床上用于发热、头疼、神经痛、痛经等。

扑热息痛为白色结晶或结晶性粉末,易溶于热水或乙醇,溶于丙酮,微溶于水。Mp168℃172℃

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

11、盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride)的合成

19世纪Koller等人发现可卡因具有局部麻醉的作用并首先应用于的临床。但由于可卡因毒性较大,有成瘾性,因此可卡因的临床应用受到限制。对可卡因的结构进行改造及修饰于1904年合成了局麻作用优良的普鲁卡因,无可卡因的不良反应,且其盐酸盐水溶性较大可制成水针剂。是目前常用的局麻药。盐酸普鲁卡因为局部麻醉药,作用强,毒性低。临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。 盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦而麻。熔点153~157°C。易溶于水,溶于乙醇,微溶于氯仿,几乎不溶于乙醚。

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

12、磺胺醋酰钠(Sulfacetamide Sodium)的合成

磺胺药为比较常用的一类药物,具有抗菌谱广、可以口服、吸收较迅速的特点。磺胺类药物的发现,开创了化学治疗的新纪元,使当时死亡率很高的细菌传染病得到控制。磺胺醋酰钠用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染。磺胺醋酰钠化学名为N-[(4-氨基苯基)-磺酰基]-乙酰胺钠-水合物,化学结构式为:

磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末;无臭味,微苦。易溶于水,微溶于乙醇、丙酮,熔点179~184°C

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

13、洛铂的合成

洛铂是由德国Zentaris AG公司研制的第三代铂类抗肿瘤药物。研究表明,该药的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用相当或者更好,毒性作用与卡铂相同,且与顺铂无交叉耐药,主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞白血病等。

洛铂为白色结晶性粉末,熔点220°C。化学名为l2二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂。

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

14、外消旋-苯乙胺的拆分

肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋,产生肾上腺素样作用的药物。主要用于治疗事故性心脏骤停和过敏性休克等症。随着该类药物的进一步研究,逐渐认识到苯乙胺为该类药物的基本结构,进而发现了一系列对受体具有较高选择性、性质稳定、作用强的类似物。由于手性药物消旋体中两种光学异构体具有不同的药理特性,因此,对此类外消旋体化合物通过手性试剂进行拆分得到单一构型的化合物有非常重要的意义。

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

15、苯妥英钠(Barbital)的合成

苯妥英钠为抗癫痫及抗心律失常药。能阻止脑部病灶发生的异常电位活动向周围正常脑组织的扩散,而起到抗癫痫的作用。对心脏的作用,能直接抑制心室和心房的异位自律点,加速房室结的传导,缩短不应期。主要用于防治癫痫大发作和精神运动性发作及某些类型的心律不齐,也可用于三叉神经痛及坐骨神经痛。苯妥英钠化学名为55-二苯基乙内酰脲钠,化学结构式为:

苯妥英钠为白色粉末,无臭、味苦。微有吸湿性,易溶于水,能溶于乙醇,几乎不溶于乙醚和氯仿。本实验要求以二苯乙二酮为原料完成目标化合物的合成与纯度检查。

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

16、乙酰苯胺的制备

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

17、对-硝基苯甲酸的制备

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

18、对-硝基苯甲酸的制备

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

19、对-硝基苯甲酸乙酯的制备

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

20、对-氨基苯甲酸乙酯的制备

按照合成研究的常规步骤,使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

21、药物的杂质检查

药物的检查包括四大方面,分别是有效性、均一性、安全性和纯度要求。药物的纯度是指药物的纯净程度,药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素。因此,药物的纯度检查即是指药物的杂质检查。根据药物中杂质的来源可分为一般杂质及特殊杂质。一般杂质是在多数药物的生产和贮藏过程中都容易引入的杂质,如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、炽灼残渣、残留溶剂等,而特殊杂质是各个药物中可能存在的原料、中间体、降解物、异构体、副反应产物等,是该药在生产和贮藏过程中有可能引入的仅属该药特有的一些杂质。

对于药物中所存在的杂质,在不影响疗效、不产生毒性和保证药物质量的前提下,允许药物中含有一定量的杂质。杂质的限量一般根据杂质的安全性、生产的可行性、产品的稳定性等综合考虑而定。

药物中杂质限量的控制方法一般分两种:一种为限量检查法(limit test),另一种是对杂质进行含量测定。限量检查法通常不要求测定其准确含量,只需检查杂质是否超过限量。进行限量检查时,多数采用标准溶液对照法,此外,还可采用灵敏度法和比较法。对照法系指取一定量的被检杂质标准溶液和一定量供试品溶液,在相同的条件下试验,比较结果,以确定杂质含量是否超过限量。由于供试品(S)中所含杂质的最大允许量可以通过杂质标准溶液的浓度(C)和体积(V)的乘积表达,所以,杂质限量(L)的计算公式为:

采用对照法须注意平行操作原则,即供试溶液和对照溶液应在完全相同的条件下反应,如加入的试剂、反应的温度、放置的时间等均应相同,这样检查结果才有可比性。

灵敏度法系指在供试品溶液中加入一定量的试剂,在一定反应条件下,不得有阳性结果出现,从而判断供试品中所含杂质是否符合限量规定。该法不需用杂质标准品溶液对比。如乳酸(lactic acid)中枸橼酸、草酸、磷酸或酒石酸的检查:取本品0.5g加水适量使成5ml,混匀,用氨试液调至微碱性,加氯化钙试液1ml,至水浴中加热5min,不得产生浑浊。

比较法系指取供试品一定量依法检查,测定特定待检杂质的参数(如:吸光度等)与规定的限量比较,不得更大。如维生素B2中检查感光黄素,利用维生素B2几乎不溶于氯仿,而感光黄素溶于氯仿的性质,用无醇氯仿提取供试品中的感光黄素,在440 nm波长处测定氯仿液的吸光度,不得超过0.016

无机杂质可能来源于生产过程,如生产过程中使用的仪器、原料、干燥试剂、过滤辅助器,反应试剂、催化剂、助滤剂、活性炭等,它们一般是已知的和确定的。由于许多无机杂质直接影响药品的安全性和稳定性,并可反映生产工艺本身的水平,了解药品中无机杂质的存在状况对评价药品的生产工艺、保证药品安全、稳定具有重要意义。

使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐检查的原理与方法。

22、药物的含量测定

药物的含量是评价药物质量优劣的主要指标之一。药物的含量测定是运用化学、物理化学或生物学的方法和技术,测定药物中主要有效成分的含量,一般来说,必须在鉴别无误、杂质检查合格的基础上进行。常用的含量测定方法包括化学分析法(容量法、重量法)、仪器分析法(色谱法、光谱法)和生物学法。凡是用理化方法测定药物含量的,称含量测定;而以生物学方法(包括生物检定和微生物检定)或酶学方法测定药物效价的,称效价测定

通常对于化学原料药,含量测定方法的选择应强调测定结果的精密度;而对于制剂的含量测定则偏重于方法的选择性。这是因为化学原料药的纯度较高,含量限度要求严格,若方法的精密度较差,就无法以含量测定结果去评价药品质量的优劣;而制剂的含量限度一般要求较宽,但其成分复杂,辅料或制剂中其他共存成分可能干扰测定,故须选择专属性强的方法才能消除这些干扰,准确评价制剂的质量。若制剂的含量测定方法选择性差,则必须进行样品前处理,以除去辅料或制剂中其他共存成分的干扰。

因此,化学原料药的含量测定应首选容量分析法,而制剂的含量测定应首选色谱法。在色谱法中采用率最高的是HPLC法,而GC法、TLC法应用较少;当辅料不干扰测定时,制剂也可选用UV法测定含量。另外,对于酶类药品应首选酶分析法,抗生素药品应首选HPLC法及微生物法,放射性药物应首选放射性测定法。

化学原料药的含量限度以百分含量表示,一般应换算成干燥品的含量,根据检查项下规定的干燥失重水分,分别写成按干燥品计算(如地塞米松磷酸钠:按干燥品计算,含C22H28FNaO8P应为96.0%102.0%)或按无水物计算(如硫酸庆大霉素:本品按无水物计算,每1mg的效价不得少于590庆大霉素单位);若无干燥失重等检查项目,则直接写含量限度(如阿司匹林:含C9H6O4不得少于99.5%)。对于少数规定炽灼失重的无机药品,应写成按炽灼至恒重后计算(如氧化锌:本品按炽灼至恒重后计算,含ZnO不得少于99.0%);如含挥发性有机溶剂(未包括在干燥失重内),也应写明扣除溶剂后计算(如秋水仙碱:按无溶剂的干燥品计算,含C22H25NO8应为97.0%103.0%);少数不稳定药物则以另一种组成形式计算含量(如氢氧化铝:本品含氢氧化铝按Al2O3计算,不得少于48.0%)。

制剂的含量限度多数按标示量计算(如本品含盐酸普萘洛尔(C16H21NO2•HCl)应为标示量的93.0%107.0%);当制剂标准中列有处方或未列规格时,以百分浓度计算或以每一单元制品中含有量范围计算(如复方碘溶液:含碘(I)应为4.50%5.50%,含碘化钾(KI)应为9.5%10.5%;复方磺胺甲噁唑片:每片含磺胺甲噁唑(C10H11N5O5S)应为0.3600.440g,含甲氧苄氨嘧啶(C14H18N4O5)应为72.088.0mg );粉针剂按装量差异项下的平均装量计算(如注射用异烟肼:按平均装量计算,含异烟肼(C6H7N3O)应为标示量的95.0%105.0%),少数检查含量均匀度的则按平均含量计算;部分抗生素粉针还有纯度要求(如注射用头孢呋辛钠:含头孢呋辛(C16H16N4O8S),按无水物计算,不得少于86.0%;按平均装量计算,应为标示量的90.0%110.0%);另外气雾剂有药液浓度的规定(如盐酸异丙肾上腺素气雾剂:含盐酸异丙肾上腺素(C11H17NO3•HCl)应为标示量的90.0%120.0%,盐酸异丙肾上腺素在药液中的浓度应为0.200%0.325%)。

制剂的含量限度范围,系根据主药含量的多少、测定方法、生产过程和贮存期间可能产生的偏差或变化而制定的,生产中应按标示量100%投料。如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低,生产时可适当增加投料量,以保证在有效期内含量符合规定。

使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段,独立查阅相关文献,确定苯巴比妥原料药的含量、含芳伯氨基药物的含量、复方磺胺嘧啶片的含量、复方磺胺甲噁唑片含量、维生素E软胶囊的含量测定的原理与方法。

23、阿司匹林原料药及栓剂的全质量检验

药品的全质量检验包括药物的真伪鉴别(原料药还应进行性状考察)、杂质检查(制剂还进行常规检查)和主成分的含量测定。药品检验工作的基本程序一般为取样鉴别检查含量测定检验报告的书写。取样必须具有科学性、真实性、代表性,坚持均匀、合理的基本原则。在进行全质量检验时,应完整、清楚地记录原始资料,检验完成后写出检验报告,对药品的质量给出明确结论。 与化学原料药的质量检验相比,药物制剂的质量检验有所不同。一般,制剂的鉴别可以采用原料药的鉴别方法,但当辅料对主药的鉴别有干扰时,则不能采用。如红外光谱法因辅料有干扰而通常不用来鉴别药物制剂的真伪。

药物制剂通常不需检查原料药已经检查过的杂质检查项目,因为药物制剂是由质量合格的原料药和辅料制备而成的。药物制剂的杂质检查,主要是检查在制剂的制备和贮藏过程中可能产生的杂质,且杂质的限度要求不如原料药严格。药物制剂除需检查杂质外,还要进行剂型方面的常规检查,以确保药物制剂的安全性、有效性和均一性。

化学原料药的含量测定往往强调方法的精密度,而药物制剂的含量测定着重考虑方法的选择性(一般首选色谱法),因制剂成分复杂,当辅料对测定有干扰或复方制剂中有效成分之间相互影响测定时,就必须采用选择性好的方法才能消除干扰,准确测定制剂的质量。制剂一般以相当于标示量(labeled amount)的百分率来表示含量测定结果(另有其它表示方法见第四章 药物的含量测定),并且含量限度一般要求较宽;而原料药以百分含量表示,含量限度要求严格。

24、药物制剂的HPLC含量测定方法建立与验证

当原料药的合成方法、制剂组分或工艺、药品质量标准分析方法等改变时,药品质量标准分析方法需要验证。其中,含量测定方法的验证项目包括以下几个方面。

1. 专属性(Specificity 系指在其他成分(称为杂质)可能存在下,采用的方法能正确测定出被测物的特性。色谱法测定含量,应附代表性图谱,以说明方法的专属性,并应标明诸成分在图中的位置,色谱法中的分离度应符合要求。

在杂质对照品可获得的情况下,对于含量测定,试样中可加入杂质,考察测定结果是否受干扰,并可与未加杂质的试样比较测定结果。

在杂质不能获得的情况下,可将含有杂质的试样进行测定,与另一个经验证了的方法或药典方法比较结果。用强光照射、高温、高湿、酸(碱)水解或氧化的方法进行加速破坏,考察所产生的杂质对待测物测定的干扰,并研究可能的杂质类别和降解途径。含量测定方法应比对两种方法的结果,必要时可采用光二极管阵列检测和质谱检测,进行峰纯度检查。

2. 线性与范围(Linearity and Range 采用至少5个浓度系列标准溶液进行测定,采集数据,进行线性关系的计算,要求在尽可能大的浓度范围内均能获得良好的线性、精密度和准确性。对于不同的测定目的,规定的最小线性范围分别为:原料药和制剂的含量测定为测试浓度的80%120%;制剂含量均匀度测定为测试浓度的70 %130%;溶出度或释放度测定为规定限度的±20%;若规定了限度范围,则应为下限的-20%至上限的+20%;杂质检查为报告的杂质水平至所订限度的120%,如果含量测定与杂质检查同时进行,则线性范围应为杂质规定限度的-20%至含量限度(或上限)的+20%

3. 精密度(Precision 指在规定的测定条件下,同一均质、可信的样品,经多次取样进行一系列试验所得结果之间的接近程度,常用相对标准偏差(RSD)或标准偏差(SD)表示。精密度包括重复性、中间精密度和重现性。重复性要求在规定范围内至少采用9次测定(3种浓度/每种3个样品3种浓度分别相当于80%100%120% 浓度水平)或采用相当于100% 浓度水平的6个样品测定的结果进行评价。中间精密度主要用来确定随机因素(如时间、分析者、仪器等)改变时对精密度的影响。重现性则是考察实验室之间的精密度,法定标准采用的分析方法,应进行重现性试验

4. 准确度(Accuracy 常用方法回收率(即相对回收率)表示准确度。通常在规定的线性范围内,采用3个浓度下的9个样品进行测定,评价回收率。一般是将一定量药物的对照品加到空白样品基质中(如处方量的剂型辅料),经过从样品制备到最后测定的完整分析过程后,测定,将其结果(测定值)与空白样品中加入的对照品量(标示值或真实值)进行比较。

如不能得到制剂的全部组分,可向已经测得含量的制剂中加入已知量待测物对照品进行测定。

方法回收率通常要求达到95%-105%,对测定方法操作复杂的或待测成分含量较低的可放宽到90%-110%

化学药高、中、低浓度对照品加入量与所取供试品标示量之比控制在1.21110.81 左右,应报告已知加入量的回收率(%);中药一般中间浓度加入量与所取供试品含量之比控制在11 左右,建议高、中、低浓度对照品加入量与所取供试品含量之比控制在1.51110.51 左右,应报告供试品取样量、供试品中含有量、对照品加入量、测定结果和回收率(%)计算值,以及回收率(%)的相对标准偏差(RSD%)。

5. 耐用性(Robustness 用来证实某些测定条件微小的变动后,分析方法是否仍可靠。如在HPLC中流动相的pH值变化、流动相的组成变化、柱子不同(不同批号和供应商)、柱温不同、流速不同等。在GC中柱子不同(不同批号和供应商)、温度不同、流速不同等。如果分析方法对测定条件的变化是敏感的,则该测定条件就应适当控制或在方法中注明。

要求

1.选择某种药物制剂(建议选择复方磺胺嘧啶片、尼莫地平片或盐酸左氧氟沙星片),查阅HPLC和该药物制剂的相关知识

2.选择HPLC色谱条件 根据色谱柱效、分离度、色谱峰拖尾因子等,优化色谱条件,并最终确定最佳的色谱分离条件。

3.建立测定该药物制剂中有效成分含量的HPLC定量方法。

4.从专属性、线性、范围、精密度、准确度和耐用性6个方面对建立的HPLC分离分析方法进行验证。设计每项验证内容的实验方案,根据验证内容的实验结果,进一步优化色谱分离条件和定量方法。

5.采用所建立的HPLC含量测定方法测定该药物制剂中有效成分的含量。

25、血浆或尿液中药物HPLC分析方法的建立与验证

(一)生物样品

药物分析中的生物样品是指能够反映用药部位药物浓度的体液、组织和器官。如血液、尿液、唾液、乳汁、精液、脑脊液、泪液、胆汁、胃液、胰液、淋巴液、头发、肝脏,肾脏,心脏,肺脏、肠道和脑组织等,其中常用的生物样品是血液、尿液和唾液。血液中药物浓度与作用部位的药物浓度呈正相关,可以较好地体现药物浓度和治疗作用之间的关系,因此应用最广。尿液中药物浓度的改变不能直接反映血药浓度,即与血药浓度相关性差,所以尿药测定主要用于药物剂量回收,药物清除率,药物代谢、生物利用度等的研究。

血液样品包括血浆(Plasma)、血清(Serum)和全血(Whole blood。血浆或血清药物浓度与红细胞中药物浓度成正比,测定全血不能提供更多的数据,而全血的纯化较血浆或血清麻烦,尤其是溶血后,血红蛋白等会给测定带来影响。因此除特殊情况外,一般测定血中药物的浓度,通常是指测定血浆或血清中药物的浓度,而不是指全血中的药物浓度,即血浆和血清是最常用的血液样本。但是某些药物与红细胞结合,或药物在血浆和血细胞中的分配比率因人而异,或需专门测定平均分布于血细胞内、外的药物浓度时,则宜采用全血;某些情况下由于血浆内药物浓度波动太大,又难以控制,或因血浆药物浓度很低而影响测定时,也应采用全血。

血浆和血清都需要在采血后及时分离,一般最迟不超过2 h,分离后再置冰箱或冷冻柜中保存。短期保存时,可置冰箱(4℃)中;长期保存时,须置冷冻柜(-20℃或以下)中。如果不分离就进行冷冻保存,在解冻时易引起溶血,会影响测定结果。测定冷冻的血液样品时,需解冻。解冻后的样品应一次性测定完毕,而不要反复冷冻解冻,以防药物含量下降。

尿液受光照或接触空气,尿液中的尿胆原、胆红素等易氧化变质;尿液由于容易生长细菌而使尿素分解,产生氨,导致尿液pH升高,进而使某些药物分解。因此,如果采集的尿液不能立即进行测定,必须进行适当的防腐处理。防腐处理常用冷藏、冷冻和加入防腐剂的方法。如果仅保存2436 h,可置冰箱(4℃)中。长时间保存时,应冰冻(-20℃或以下);常用防腐剂有甲苯、二甲苯、氯仿、醋酸、浓盐酸等。

(二)生物样品的预处理

1.生物样品预处理的目的:(1)使药物或代谢物从结合物及缀合物中释放出来,以测定药物或代谢物的总浓度。(2)生物样品组成复杂,干扰多,且所含待测组分微量,必须先经过分离、纯化、富集等预处理。(3)为了适应和满足测定方法的专属性要求:有些方法如紫外分光光度法、比色法、荧光分析法等光谱法,由于不具备分离能力,又易受分子结构相似化合物的干扰,样品的预处理就显得十分必要。(4)防止污染分析仪器,提高分析效能。

2.选择生物样品的预处理方法时应考虑:(1)被测组分的理化性质(如酸碱性、亲脂性、挥发性、稳定性等)、存在形式、浓度范围;(2)分析目的;(3)生物样品种类及其化学组成、基质干扰类型,如血浆、血清常需去除蛋白质然后提取,唾液主要采用离心沉淀除去粘蛋白后取上清液测定药物浓度,测定尿液中的药物常需采用酸或酶法使药物的缀合物水解;(4)药物的蛋白结合率;(5)预处理方法的复杂程度、精密度和准确度;(6)预处理的最后一步被测组分的富集;(7)所选用分析方法的专属性、分离能力、检测灵敏度等。

(三)蛋白质的去除

在测定血样时,首先应去除蛋白质。去除蛋白质可使结合型的药物释放出来,以便测定药物的总浓度;去除蛋白质也可预防提取过程中蛋白质发泡,减少乳化的形成;以及可以保护仪器性能(如保护HPLC柱不被沾污),延长使用寿命。去除蛋白有以下几种方法:

l.加入与水混溶的有机溶剂 加入与水混溶的有机溶剂乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、四氢呋喃等,可与蛋白质争夺水化膜,并使水的介电常数减小,因此影响蛋白质的解离程度及所带电荷数量,进而增加蛋白质颗粒间的引力,或使蛋白质的分子内及分子间的氢键发生变化而使蛋白质凝聚,将与蛋白质结合的药物释放出来。含药物的血浆或血清与水溶性有机溶剂的体积比为1:13)时,就可以将90%以上的蛋白质除去。操作时,将水溶性有机溶剂与血浆或血清按一定比例混合后离心分离,取上清液作为样品。通常采用超速离心机(l0000 rmin)离心l2 min便可将析出的蛋白质完全沉淀。

2.加入中性盐 常用的有饱和硫酸铵、硫酸钠、镁盐、磷酸盐及枸橼酸盐等。中性盐的亲水性比蛋白质强,高浓度盐离子可与蛋白质颗粒争夺水化膜,且盐又是强电解质,能抑制蛋白质解离,这使蛋白质表面电荷减少,蛋白质失去胶体性质而沉淀。血浆或血清与饱和硫酸铵按比例12混合,离心(10000rminl2min,即可除去90%以上的蛋白质。

3.加入强酸 pH低于蛋白质的等电点时,蛋白质以阳离子形式存在,可与酸根阴离子形成不溶性盐而沉淀。常用的强酸有:10%三氯醋酸、6%高氯酸、硫酸-钨酸混合液、5%偏磷酸等。含药物血浆或血清与强酸按比例为1:0.6混合,离心(10000 r/min12 min,就可以除去90%以上的蛋白质。因加入了强酸,上清液呈酸性(pH04),故在酸性下分解的药物不宜用本法除蛋白。过量的三氯醋酸可经煮沸,分解为氯仿和二氧化碳而被除去,也可用乙醚提取过量三氯醋酸。过量的高氯酸可用碳酸钾、醋酸钾、氢氧化钠等中和,然后加乙醇使产生的高氯酸钾(钠)沉淀而被除去。偏磷酸及硫酸-钨酸可用同法除去。

4.加入重金属盐类沉淀剂 pH高于蛋白质的等电点时,金属阳离子与蛋白质分子中带负电荷的羧基形成不溶性盐而沉淀。常用的沉淀剂有:CuSO4-Na2WO4ZnSO4-NaOH、汞盐等。含药血浆或血清与沉淀剂的比例为1:13)时,可以将90%以上蛋白质除去。

5.酶解法 最常用的酶是蛋白水解酶中的枯草菌溶素。枯草菌溶素是一种细菌性碱性蛋白分解酶,可在较宽的 pH范围(pH7.011.0)内使蛋白质的肽键降解,在5060℃具有最大活力。酶解法的优点是:(1)可避免某些药物在酸及高温下降解;(2)对与蛋白质结合紧密的药物,可显著改善回收率;(3)可用有机溶剂直接提取酶解液而无乳化现象出现,(4)当采用HPLC法检测时,无需再进行过多的净化操作。酶解法的主要问题是不适用于在碱性条件下易水解的药物。

通常先将待测样品加Tris缓冲液(pH10.5)及酶,60℃培育 lh,用玻璃棉过滤,得澄清溶液,即可供药物提取用。

6.加热法 当欲测组分热稳定性好时,可采用加热的方法将一些热变性蛋白沉淀。加热温度视被测组分的热稳定性而定,通常可加热到90℃。蛋白沉淀后可用离心或过滤除去,该法最简单,但只能除去热变性蛋白。

(四)缀合物的水解

尿中药物主要与内源性物质结合生成缀合物,内源性物质有葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽、醋酸等,其中前两种为最重要的内源性物质。一些含羟基、羧基、氨基和巯基的药物,可与内源性物质葡萄糖醛酸形成葡萄糖醛酸苷缀合物;还有一些含酚羟基、芳胺及醇类药物与内源性物质硫酸形成硫酸酯缀合物。由于缀合物较原型药物具有较大的极性,不易被有机溶剂提取。为了测定药物总量,无论是直接测定之前或提取分离之前,都需要进行水解,将结合物中的药物释放出来。

1.水解法

1)酸水解:酸水解时,可加入适量的盐酸液。至于酸的用量和浓度、反应时间、温度等条件,随药物的不同而异。

2)酶水解:对于遇酸及受热不稳定的药物,可以采用酶水解法。常用葡萄糖醛酸苷酶或硫酸酯酶。前者专一地水解药物的葡萄糖醛酸苷缀合物,后者专一地水解药物的硫酸酯缀合物。而实际应用中最常用的是葡萄糖醛酸苷酶-硫酸酯酶的混合酶。酶水解比酸水解温和,一般不会引起待测物分解,且酶水解专属性强。其缺点是酶水解时间稍长,试验费用大及酶制剂可能带入的粘蛋白导致乳化或色谱柱阻塞。

2.溶剂解法

缀合物(主要是硫酸酯)往往可通过加入的溶剂在提取过程中被分解,称作溶剂解。值得注意的是目前对缀合物的分析,逐渐趋向于直接测定缀合物的含量,以获得体内以缀合物形式存在的药物量,以及缀合物占所有排出药物总量的比率,从而为了解药物代谢情况提供更多的信息。

(五)生物样品分析中的色谱定量方法

由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质如脂质、蛋白质、代谢物的干扰等多种因素影响生物样品测定,生物样品中药物和/或代谢产物的定量分析首选色谱法,以气相色谱(GC)、高效液相色谱(HPLC)及其与质谱法的联用技术较常用。定量方法首选内标法,且以内标校正曲线法应用最广。

(六)生物样品分析方法的验证

为保证分析结果的可靠性,必须对建立的生物样品分析方法进行验证。验证内容包括选择性、准确度、精密度、标准曲线与线性范围、定量下限(定量灵敏度指标,lower limit of quantitation, LLOQ)、提取回收率、生物样品中待测物的稳定性等。

1.选择性 也称特异性或专属性。必须证明所建立的方法能用于测定原形药物或特定的活性代谢物,而内源性物质和其他共存化合物不会干扰样品的测定。对于色谱法至少要提供6个不同来源的空白生物样品(血浆、尿或其它)色谱图、质控样品色谱图(注明浓度)及用药后的生物样品色谱图。

质控样品(QC样品),是指将已知量的待测物对照品加到空白生物样品(即生物基质)中制得的样品。

2. 准确度、精密度 分析方法的准确度用相对回收率(方法回收率)表示,是将已知浓度对照品添加到空白生物样品中(即QC样品),依法测定,将由标准曲线计算得到的药物浓度(测定值)与添加的对照品浓度(真实值或标示值)进行比较。

精密度又分为批内(日内)精密度或重复性和批间(日间)精密度。批内精密度用于评估单次多样本分析的重复性;批间精密度是指不同次的测定结果或不同分析人员、仪器、试剂的测定结果相互接近的程度。精密度用相对标准偏差(RSD)表示。

在标准曲线的浓度范围内至少设置三种浓度的质控样品进行准确度和精密度的验证,一个浓度在LLOQ的三倍以内(低浓度QC样品),一个接近标准曲线的中心处(中浓度QC样品)和一个接近线性范围的最高浓度(高浓度QC样品)。每一浓度至少测定5个样本。

3标准曲线与线性范围 根据待测物的浓度与响应信号的相关性,用回归分析获得标准曲线。标准曲线的高低浓度范围为线性范围,在线性范围内药物浓度的测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。

采用QC样品制作标准曲线。制作标准曲线所用的生物基质应与实际样品相同。至少制备6个不同浓度的QC样品建立标准曲线,另外,应同时制备一个空白生物样品。

标准曲线上的最低浓度点应是LLOQ。线性范围要能覆盖全部待测浓度,不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度。

标准曲线上各浓度点偏差的可接受范围一般规定为:最低浓度点的偏差在±20%以内,其余各浓度点的偏差在±15%以内,6个浓度的QC样品至少应有4个符合以上要求。各浓度点的偏差按下式计算:

2-10

式中,标示值系指待测物对照品加到空白生物样品中的浓度;回归值系将各浓度点的响应信号代入标准曲线计算所得的浓度值。

4.定量下限(LLOQ

LLOQ是标准曲线上的最低浓度点。相应地,标准曲线上的最高浓度点可称定量上限(upper limit of quantitation, ULOQ)。LLOQ要求至少能满足测定3-5个半衰期时生物样品中的药物浓度或Cmax1/10~1/20时的药物浓度。应有至少5个样品的测定结果,证明其准确度在真实浓度的80%~120%RSD小于20%

5.提取回收率

也称绝对回收率。实验操作与准确度相同,即考察高、中、低三个浓度的QC样品的提取回收率,但是计算时是将测定值与纯溶剂配制的对照品不经样品预处理直接测定所得到的结果进行比较。提取回收率体现了生物样品分析方法中的预处理方法的提取效率。提取回收率一般至少在50%以上,但方法的准确度和精密度应符合要求,待测物与内标物的提取回收率范围也应该一致。

6.生物样品中药物的稳定性

药物在生物样品中的稳定性取决于它的储存条件、药物本身的化学性质、生物基质和容器系统。在特定基质和容器中待测物的稳定性只与该生物基质和容器系统有关,而不能外推到其它基质与容器系统。稳定性实验的条件应反映实际样品的处理和分析情况。所有稳定性测定都应使用由待测物储备液新鲜配制的一系列浓度样品。用于评估稳定性的待测物的储备液应用合适的溶剂配制成已知浓度样品。

1)冻融稳定性 该项考察一般要经过三次冷冻融解过程。至少需要3份高浓度和3份低浓度的样品置于指定温度下储存24小时,然后在室温下自然融解。当样品完全融解后,在相同条件下再次冷冻1224小时,如此反复3次,在第三次融解以后进行分析。

2)短期稳定性 考察样品在室温下短期保存的稳定性。高低浓度各3份样品在室温融化并放置424小时(根据样品在室温预计所需放置的时间而定),然后进行分析。

3)长期稳定性 考察样品一定温度下冷冻较长时期的稳定性。考察的时间应超过实际实验中从收集第一个样品到最后一个样品分析所需的时间。需要在相同条件下分别储存每个高低浓度至少3份样品。

4)储备液的稳定性 药物及内标物的储备液应在室温下进行至少6小时的稳定性考察。如果在某时期内储备液被冷藏或者冷冻,那么其稳定性应做相应的记录说明。

5)待测样品溶液的稳定性 主要考察制备好的待测样品中的待测药物与内标物在一批样品分析所预期的时间(包括在自动进样器上放置的时间)内的稳定性。

(六)未知生物样品的分析

每个未知生物样品一般测定一次,必要时可进行复测。来自同一个体的生物样品最好在同一批中测定。每个分析批生物样品测定时应建立新的标准曲线。测定未知生物样品时,应随行测定高、中、低3个浓度的QC样品,每个浓度至少双样本,并应均匀分布在未知生物样品测试顺序中。当一个分析批中未知生物样品数目较多时,应增加各浓度QC样品数,使QC样品数大于未知生物样品总数的5%QC样品测定结果的RSD一般应小于15%,低浓度点偏差一般应小于20%。最多允许1/3QC样品测定结果的RSD超限,但不能出现在同一浓度QC样品中。若QC样品测定结果不符合上述要求,则该分析批样品测定结果作废。

标准曲线的范围不能外延,任何浓度高于ULOQ的样品,应采用相应的空白生物基质稀释后重新测定。对于浓度低于LLOQ的样品,在进行药动学分析时,在达到 Cmax 以前取样的样品应以零值计算,在达到 Cmax 以后取样的样品应以无法定量(Not detectable, ND)计算,以减小零值对AUC计算的影响。

实训内容

生物样品分析方法的建立与药品质量分析方法的建立相比,过程基本相同,但生物样品分析中样品预处理方法的建立相对较难。总的来说,生物样品分析比药品质量分析更复杂,难度更大一些。

1.选择待分析药物(建议选择苯巴比妥+巴比妥, 阿司匹林+水杨酸 磺胺嘧啶+磺胺甲噁唑)查阅色谱分析法、生物样品分析及所选药物的相关知识

2.建立含药血浆或尿液的样品预处理方法,获得满意的提取回收率。选择方法时,特别注意药物的稳定性。

3. 选择色谱条件 根据色谱柱效、分离度、色谱峰拖尾因子等,优化色谱条件,并最终确定最佳的色谱分离条件。

4.建立测定血浆或尿液中药物浓度的色谱定量方法,原则上选择内标校正曲线法,并注意内标的选择。

5.对建立的色谱分离分析方法进行验证。设计每项验证项目的实验方案,根据验证内容的实验结果,进一步优化色谱分离条件。

6.采用所建立的HPLC分离分析方法测定未知血浆或尿液样品中药物的浓度。

26、三个不同厂家生产的难溶性药物片剂的溶出度比较

我国是仿制药大国,同一种药品被多家企业生产的例子比比皆是。请以不同厂家生产的难溶性药物片剂的溶出度比较为例,从一个方面对我国药品的质量状况进行考察。

药品选择:盐酸左氧氟沙星片剂 尼莫地平片剂。

比较各厂家生产的片剂在中国药典规定的溶出介质中的溶出情况。

比较各厂家生产的片剂在国际上常用四种溶出介质中的溶出情况。

27、金霉素链霉菌培养基的制备

金霉素链霉菌(Streptomyces aureofaciens)亦称金色链霉菌 放线菌门(Actinobacteria) 放线菌纲(Actinobacteria),放线菌目(Actinomycetales),链霉菌科(Streptomycetaceae),链霉菌属(Streptomyces)。在固体培养基上产生金色色素,故名。其菌落为草帽型, 菌落直径一般为35毫米, 表面较平坦, 中间有隆起。菌落开始为白色,长孢子后变青色。抗菌素工业上用以生产金霉素。

放线菌是一类介于细菌与真菌之间的单细胞微生物。放线菌在土壤中分布最多,大多数生活在含水量较低、有机质丰富和微碱性的土壤中。多数情况下,泥土中散发出的泥腥味就是由放线菌中链霉菌产生的土腥素造成的。放线菌大都好氧,属于化能异养,菌丝纤细,分枝,常从一个中心向周围辐射生长。因其生长具辐射状,故名放线菌。放线菌能像真菌那样形成分枝菌丝,并在菌丝末端产生外生的分生孢子,有些种类甚至形成孢子囊,因而曾被误认是真菌。但其菌落较小而致密,不易挑取。不少菌种在医药、农业和工业上广泛应用,可产生抗菌素,现已发现和分离出的由放线菌产生的抗生素多达4 000多种,其中,有50多种抗生素已经广泛地得到应用,如链霉素、红霉素、土霉素、四环素、金霉素、卡那霉素、氯霉素等用于临床治疗人的多种疾病;有些可生产蛋白酶、葡萄糖异构酶;有的用于农业生产,如灭瘟素、井冈霉素、庆丰霉素等。

四环素类抗生素是由链霉菌生产或经半合成制取的一类广谱抗生素。抗菌谱极广,包括革兰氏阳性和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体和螺旋体。品种主要包括金霉素、四环素和土霉素。

28、奥曲肽原料药醋酸奥曲肽含量的测定

奥曲肽是内含有一个二硫键的人工合成的环状八肽化合物[8-9],是天然生长抑素的同系物,与天然生长抑素一样地具有广泛生理和药理的作用。生长激素释放抑制素是十四肽(施他宁),生长抑素类似物(SSTA)即奥曲肽为生长抑素八肽(善宁,善得宁)。奥曲肽的肽链短,易人工合成,在体内的半衰期2h,较天然生长抑素长约30倍。因此不需持续静脉滴注,并且停用后无反弹,其抑制激素释放的效果比生长抑素更强且持久,因此临床应用更为广泛。奥曲肽主要与肿瘤细胞或其他组织细胞膜的表面上所表达的生长抑素受体的高亲和性、特异多肽类激素性的结合,抑制胃肠胰腺系统或垂体生长激素释放多肽类激素,目前临床使用均为醋酸奥曲肽 。它具有可多途径给药、作用时间长、疗效显著、不良反应轻微等优点,在临床治疗中得到了广泛的应用。

参照《中国药典》2015年版第二部中醋酸奥曲肽测定法,使用高效液相色谱仪, 固定性为十八烷基硅烷键合硅胶;流动相A(CH3)4N(OH)溶液(将880ml蒸馏水和20ml 10%(CH3)4N(OH)溶液混合,然后加入10% H3PO4溶液调节PH值到5.4-乙腈(900:100),流动相B(CH3)4N(OH)溶液(将380ml蒸馏水和20ml 10%(CH3)4N(OH)溶液混合,然后加入10% H3PO4溶液调节PH值到5.4-乙腈(400:600);210nm是检测波长;对其实施梯度洗脱。记录色谱。根据色谱图上的峰面积通过外标法计算含量。

29、奥曲肽原料药残留溶剂的测定

奥曲肽合成工艺中用到了有机溶剂DCMTis、乙腈、DMF、所以原料药中必须控制这些有机溶剂在国家药典规定的范围之内。参照《中国药典》2015年版第四部通则0521利用气相色谱法测定奥曲肽原料药中的残留溶剂。

毛细管柱顶空进样法,色谱条件柱温先在40°C维持8min,再以81min-1的升温速率升至120°C,维持10min;以氮气为载气,流速为2.0ml/min;顶空瓶在用蒸馏水作为溶剂时均衡温度为7085°C,其均衡时间为3060min;进样口温度为200°C;若采用FID检测器,进样口温度为250°C

对对照液和供试液这两种溶液进行持续取样均不少于2次,对待测峰峰面积的测定,按内标法计算各残留溶剂的量。

30、硝酸咪康唑搽剂有关物质的检测分析

硝酸咪康唑是一种使用较为普遍的氮唑类抗真菌药物,主要用于治疗由真菌引起的各类癣病如足癣、体股癣等。以2,4-二氯-α-氯代苯乙酮为原料,与咪唑进行N-烷基化反应得到α-(1-咪唑基)-2,4-二氯苯乙酮,然后用硼氢化钾还原得到α-(1-咪唑基)-2,4-二氯苯基乙醇硼络合物,该中间体可不分离纯化,直接在体系中与2,4-二氯氯苄进行O-烷基化反应得到抗真菌药硝酸咪康唑(Miconazole Nitrate)。硝酸咪康唑在生产及储存过程中会产生一些杂质,因此在生产及储存过程中必须严格控制硝酸咪康唑有关物质。

检查依据及方法: 《中国药典》2015年版二部 附录Ⅴ DHPLC法。

色谱条件: 色谱柱:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent Eclipse XDBC18 4.6mm×250mm5μm); 检测波长:230nm;柱温:45℃;流速: 1ml/min;运行时间:90min。采用梯度洗脱分离检测有关物质,记录色谱图,利用外标法计算有关物质的含量。

31、氢溴酸加兰他敏原料药有关物质的检测分析

氢溴酸加兰他敏是一种胆碱酯酶抑制药,可从石蒜科植物中提取,有一定的抗胆碱酯酶作用,因为其能透过血脑屏障,所以对于中枢神经有较强的作用。能够使得受到阻碍的神经传导作用恢复从而改善多种末梢神经障碍所导致的痹状态]。氢溴酸加兰他敏的治疗范围较广,毒性较小,病人较为耐受。临床主要用于治疗脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症、肌肉萎缩及肌无力等。临床上还可用于治疗阿尔茨海默氏病(老年痴呆症),对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦具有明显治疗作用。

氢溴酸加兰他敏原料药在生产时需要有稳定而且可靠的质量标准,进行质量控制显得极为重要。

检查方法:HPLC法;仪器设备:Agilent1200高效液相色谱仪;流动相:以甲醇--三乙胺磷酸缓冲液(用三乙胺7ml加水900ml,然后以0.5mol/L磷酸调pH值至6.0,加水至1000ml)(2575)为流动相;色谱柱:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C184.6mm×250mm5μm);流速:1.0ml/min;柱温:35℃;进样量:20μL

精密量取对照溶液20μl供试品溶液20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,根据色谱图峰面积利用外标法计算有关物质的含量。

32、奥拉西坦口服液有效成分含量的检测分析

奥拉西坦作用于中枢神经系统,可以改善脑代谢,临床上主要用于治疗与早期痴呆有关的轻、中度思维障碍和思维记忆力减退,是用于改善脑代谢的药物。奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成,提高大脑中ATP/ADP的比值,使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。

奥拉西坦胶囊含量测定采用氮测定法。取供试品适量(约相当于含氮量2530mg),精密称定,并连同滤纸置干燥的500ml凯氏烧瓶中,然后依次加入硫酸钾(或无水硫酸钠)10g和硫酸铜粉末0.5g,再沿瓶壁缓缓加硫酸20ml;在凯氏烧瓶口放一小漏斗并使烧瓶成45°斜置,用直火缓缓加热,使溶液的温度保持在沸点以下,等泡沸停止,强热至沸腾,俟溶液成澄明的绿色后,继续加热30分钟,放冷。沿瓶壁缓缓加水250ml,振摇使混合,放冷后,加40%氢氧化钠溶液75ml,注意使沿瓶壁流至瓶底,自成一液层,加锌粒数粒,用氮气球将凯氏烧瓶与冷凝管连接;另取2%硼酸溶液50ml,置500ml锥形瓶中,加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴;将冷凝管的下端插入硼酸溶液的液面下,轻轻摆动凯氏烧瓶,使溶液混合均匀,加热蒸馏,至接受液的总体积约为250ml时,将冷凝管尖端提出液面,使蒸气冲洗约1分钟,用水淋洗尖端后停止蒸馏;馏出液用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液由蓝绿色变为灰紫色,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的硫酸滴定液(0.05m0l/L)相当于1.401mgN

33、盐酸金刚乙胺含量测定

盐酸金刚乙胺是一种抗病毒和镇静药物,主要用于预防和治疗A型流感病毒感染[4]。盐酸金刚乙胺为治疗和预防病毒性感冒的一线用药,对于流感的预防与早期治疗均有明显的效果。

盐酸金刚乙胺是盐酸金刚烷胺的类似物,抗A型流感病毒活性比后者强,而中枢神经毒性比后者小。在临床上,也用于治疗突然的剧痛和麻疹,其特点是吸收快、毒副作用小。特别适用于老年人、免疫缺陷患者以及慢性病人。

采用气相色谱法测定盐酸金刚乙胺含量

色谱条件:色谱柱:以5%苯基-95%甲基聚硅氧烷基为固定液 SE-54 30m×0.32 mm×0.25μm);检测器:FID检测器; 检测器温度:250℃;进样口温度:250℃;柱温:起始温度130℃,维持5min,再以15℃/min的速率升温至200℃,维持5min;载气:氮气;流速:1.5ml/min;分流比:30/1

精密量取本品和内标贮备液各2ml,置带有10ml刻度的25ml的比色管或离心管中,加入20%NaOH溶液2ml,摇匀,加水稀释至10ml刻度,充分混匀,精密加入氯仿5ml,振荡1min 。取氯仿层加适量无水Na2SO4振摇脱水,滤过,取滤液1μl注入气相色谱仪中,并记录色谱图,分别求得金刚烷胺和盐酸金刚乙胺的峰面积,并通过校正因子求得样品盐酸金刚乙胺的含量。

34、维生素D3片剂中维生素D3含量测定

维生素D3的活性很低,它的主要作用是促进小肠上皮细胞对钙的吸收,使血钙升高;它既可动员骨钙入血,又可促进骨钙沉着,是骨组织更新重建的重要因素。维生素D3可促进钙、磷在肠道内的吸收,使血钙、血磷浓度增加,有利于钙、磷在骨中沉着,促进骨代谢,有利于骨的钙化。

采用高效液相色谱法测定维生素D3含量。

色谱条件:固定性为硅胶;流动相为正已烷-正戊醇(9973);检测波长为254nm;流速2.0ml/min;柱温35℃

精密量取供试品溶液与对照溶液各50μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法计算维生素D3的量。

35、小儿氨酚黄那敏口服溶液中马来酸氯苯那敏含量测定

小儿氨酚黄那敏口服溶液适用于缓解儿童普通感冒及流行性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症状。小儿氨酚黄那敏口服液疗效好且不良反应少,具有高效、快速、简单方便、经济实用等优点。

采用高效液相色谱法测定小儿氨酚黄那敏口服溶液中有效成分马来酸氯苯那敏含量。

色谱条件:色谱柱:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent TC-C184.6mm×150mm5μm);流动相:磷酸盐缓冲溶液(磷酸二氢铵11.5g,加水溶解至1000ml-乙腈(7822);检测波长:262nm;柱温:35℃;流速:1.0ml/min

精密量取经105℃干燥至恒重的马来酸氯苯那敏对照品及小试样品20μl,注入液相色谱仪中,记录色谱图。通过外标法计算小儿氨酚黄那敏口服溶液中有效成分马来酸氯苯那敏含量。

36、盐酸班布特罗口服液中有关物质检测分析

盐酸班布特罗口服溶液为肾上腺素β2受体激动剂-特布他林的前体药物,口服吸收后在酶的作用下,代谢为特布他林。特布他林激活β2受体,从而导致支气管平滑肌松弛。口服盐酸班布特罗溶液,缓慢被吸收,一次服药作用可维持24h,疗效明确可靠。盐酸班布特能明显改善肺部疾病,减少临床事件发生率。

采用高效液相色谱法分离及检测盐酸班布特罗口服溶液中的有关物质。

色谱条件:色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Symmetry C184.6×250mm5μm); 流动相:甲醇-乙腈-辛烷磺酸钠磷酸盐缓冲液 [取辛烷磺酸钠2.36g,加磷酸盐缓冲液中(取磷酸二氢钠7.8g,加水溶解并稀释至1000ml,用磷酸调节pH值至3.0] 1:25:74);检测波长:214nm 柱温:30℃ 流速:1ml/min运行时间:60min

供试溶液 精密移取本品10ml,置于20ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀即得。

对照溶液a 用流动相溶解1.0mg的富马酸福莫特罗对照品并稀释至10.ml。取0.8ml本溶液与0.4ml0.5mg/ml的盐酸班布特罗对照品溶液混合,并用流动相稀释至100ml

20μl对照溶液a注入液相色谱仪,富马酸福莫特罗与班布特罗峰之间的分离度应≥5.0

精密量取本品10ml,置于20ml容量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀、滤过,取续滤液作为供试品溶液;精密量取1ml,置100ml容量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液b。取20μl对照溶液b,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。再精密量取供试品溶液与对照溶液b20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰,除溶剂峰、辅料峰外,单个杂质不得大于对照品主峰面积的0.5倍(0.50%),各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积(1.0%)。通过外标法计算各有关物质的含量。

37、富马酸比索洛尔片剂有效成分含量测定

富马酸比索洛尔对心脏具有高度选择性的β1受体阻滞剂,可以抑制肾上腺素的分泌。临床用于治疗高血压、心绞痛和心率失常等。富马酸比索洛尔作为β1受体阻滞剂,可降低儿茶酚胺对心脏的毒性作用;同时可矫正儿茶酚胺引起的机体细胞免疫和体液免疫损害,改善心脏结构和功能 ,同时无内在拟交感活性和膜稳定作用。口服富马酸比索洛尔,其几乎全部被吸收,一次服药作用可维持24h。比索洛尔治疗高血压伴心功能不全疗效明确可靠。比索洛尔能明显降低高血压患者心率,改善心率变异性。

测定富马酸比索洛尔片剂有效成分含量采用高效液相色谱法。

色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.05mol·L-1磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至4.5-乙腈(66:34)为流动相;检测波长225nm

精密称取适量(约相当于富马酸比索洛尔5mg),置50ml容量瓶中,加水适量使富马酸比索洛尔溶解并稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另精密称取富马酸比索洛尔对照品适量,加水溶解并定量稀释制成每1ml0.1mg的溶液,同法测定。按外标法以峰面积计算富马酸比索洛尔的含量。

38、丙泊酚原料药中丙泊酚含量测定

丙泊酚(2,6-二异丙基苯酚),作为一种静脉全麻药应用于临床已多年,以其起效迅速、易于控制、作用时间短、清醒快、和不良反应少等特点,麻醉医师将其广泛应用于全麻诱导,无痛人流,硬膜外麻醉辅助镇静,无痛胃镜等领域。其术后恶心、呕吐率低的优点。

测定丙泊酚含量采用高效液相色谱法。

色谱条件:色谱柱:以SiO2为填充剂(welch4.6mm×250mm5μm)流动相:以正己烷:乙腈:乙醇(9907.51);检测波长:275nm;柱温:35℃;流速:2.0ml/min

按实验方法配制丙泊酚对照品溶液和供试品溶液,取10μl注入色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算丙泊酚的含量。

39、生物样品中重金属元素的测定

大多数重金属元素属于人体所必须的微量元素,但重金属的污染已经成为威胁人类发展的重大环境问题。过量的重金属对人体的威胁极大:它们具有抗生育能力,阻碍胚胎正常发育,影响儿童的正常成长,同时威胁成人的健康。生物样品中重金属的污染具有一定的隐蔽性,一般不会造成人们的急性中毒,而是重金属通过食物链在人体中不断积累,从而危害人们的身体健康。建立快速便捷的重金属污染检测方法,对控制污染、保护环境具有十分重要的意义。

通过实验熟悉生物样品的前处理方法。通过独立完成文献查阅,学生自行设计生物样品中微量重金属元素的检测方法,通过实验掌握一些常用的大型分析测试仪器的使用方法和测试条件的选择。

40、高纯无水氯化镁制备

镁是一种最轻的结构金属,在各方面的应用正在逐年增加。长期以来,由于镁的价格偏高,镁合金熔液易于氧化燃烧和镁合金材料的耐蚀性差等限制了其在民用工业中的大规模应用。20世纪90年代以来,随着技术和价格两大瓶颈的突破,镁合金以每年20%的幅度增长,西方国家计划2005年每辆汽车上镁合金用量达10kg,市场前景非常广阔。这种被称为21世纪的绿色工程材料将广泛应用于工业生产各个领域。

通过文献查阅,了解无水氯化镁制备方法和测试方法。对以氯化镁与氯化铵为原料制备无水氯化镁拟订出实验方案。通过化学分析法制订测定无水氯化镁含量的方法。

41、炼油废催化剂制备白炭黑和聚合三氯化铝

全世界每年产生的废催化剂约为50万~70万吨,过去,其处理方式有掩埋、铺路、作水泥料以及作耐火砖等,这些处理方法属废物处理,如果将废催化剂作为二次矿源来利用,不仅可以使企业变废为宝,实现无害化甚至清洁生产的目标,而且可以大大提高我国现有资源的利用率,达到社会效益、经济效益、环境效益共同提高的目的,造福子孙后代,实现可持续发展的战略目标。

炼油废催化剂的处理或回收利用一直受到业内人士的重视,随着炼油催化剂的使用量的增加,废剂量也增大,这不仅是经济问题,更涉及到环保问题。从催化剂的性质考虑,催化剂使用后其物质成分没有变化,通过一系列的化学处理方法可回收利用其中的有用成分。炼油厂所用催化剂一般以SiAl作载体,因此利用炼油废催化剂可制备重要的化工原料白炭黑和聚合三氯化铝。

将失活的废催化剂在电阻炉中煅烧,除去其中的水和CS等有机物后,用硫酸、盐酸、硝酸,浸提,可将废催化剂中主要有害金属NiHgPb Cr Cd、大部分浸出。

向分离了重金属的滤渣中按一定的固液比加不同浓度的硫酸、盐酸、硝酸后,在适当温度下搅拌反应一定的时间,过滤、烘干可得SiO2含量较高的白炭黑。

向滤液中加一定浓度的沉淀剂可将滤液中重金属分离,将加入沉淀剂的溶液过滤,滤渣可作为回收冶炼金属的原料,滤液可用作制备固体聚合三氯化铝的母液。

向分离重金属后的母液中,按母液与10%盐酸以一定的液液比加入,在一定温度下搅拌混合物适当时间后过滤,反应完成后向滤液中加适量NaOH溶液调节溶液pH后继续搅拌反应一段时间,蒸发过滤烘干可得固体聚合三氯化铝

42、活性β-葡聚糖化学修饰技术开发

天然产物的β-葡聚糖本身就具有生物活性,而分子修饰和结构改造对提高其生物活性具有重要意义。葡萄糖单元数、分子量、分支的长度和数目决定了β-葡聚糖有多种异构体结构,在非确定的情况下,直接进行生物活性研究,会出现因颗粒性葡聚糖引发的副作用。因此,进行化学修饰,可获得新的β-葡聚糖硫酸化、磷酸化及羧甲基化等衍生物。


43、新型功能化妆品的研发

利用高新生物技术研究开发植物资源,研制开发绿色功能性添加剂,功能性化妆品;进行特色植物资源中天然活性成分的分离纯化及其应用,突出生物学与化妆品学的交叉科学研究,包括:(1)特色植物(中草药)生物学转化技术研究;(2)在化妆品功效和安全评价中的应用生物学技术研究和化妆品及其添加剂作用于皮肤的生物学机理研究;(3)皮肤递送系统等化妆品新技术研究和植物功效添加剂的研制。

44、手性药物分离新技术

主要针对手性分离这一难点、热点问题,运用分子力学和量子化学方法,结合紫外、荧光、核磁等分析手段,研究手性萃取剂对药物对映体的分子识别机理,深入揭示萃取剂结构和萃取性能的相关性;从化学热力学角度提高手性分离的本质推动力,开发新的手性萃取技术;将手性萃取和现代膜分离技术耦合,实现药物对映体高效分离,为药物对映体分离应用提供理论依据和技术支撑。

反应萃取法提取氨基酸及其机理研究

反应萃取是一种重要的耦合分离技术,与传统萃取技术相比。它具有分离能力强,产率高等重要特点。反应萃取是当今分离科学与技术研究的前沿和热点之一。本项目以教师国家自然科学资助项目的研究成果为基础。要求学生运用反应萃取技术从母液中提出氨基酸并进行成分分析。

45、超临界CO2萃取天然产物

超临界流体萃取技术是分离科学研究的前沿,在天然产物提取、超细药物离子制备等领域有重要的应用,特别适合于手性药物等高附加值物质的分离。

46、功能高分子材料的合成及表征

近年来,高分子材料的新型发展方向已经逐渐拓展到医用、通讯、光电等方面,已成为重要的必需性材料,对人类的生产和生活产生了极为重要的影响,发挥了重要的作用。本项目将设计、合成手性树枝化聚合物和光热双重响应性智能高分子材料,并对其结构和性能进行表征。

47、光催化纳米复合材料的制备与表征

在纳米材料中,纳米复合光催化剂材料已获得越来越广泛的应用,纳米复合材料的制备方法主要有水热法、沉淀法、溶胶-凝胶法和化学气相沉积法。基于水热法、沉淀法和溶胶-凝胶制备纳米复合材料,使学生掌握纳米复合材料的制备工艺及材料性质对光催化活性影响因素。

48、复合光催化剂光催化产氢性能研究

TiO2CuCr2O4 CuAl2O4等纳米材料在光反应仪中进行进行对照实验。比较几种复合光催化剂产氢活性并与TiO2进行对比,分析焙烧温度、气氛、时间和方式,贵金属沉积条件、方式和种类等对产氢活性影响。

49、复合光催化剂光催化还原CO2性能研究

采用多种方法制备金属硫化物及其金属硫化物复合体。比较几种复合光催化剂光催化还原CO2性能,分析焙烧温度、气氛、时间和方式,贵金属沉积条件、方式和种类等对还原CO2活性影响。

50、多孔炭材料的制备及电化学电容性能

采用模板炭化法制备多种种不同孔结构的多孔炭材料,分析其孔结构,组装双电层电容器,测试其双电层电容性能,分析炭材料孔结构与其双电层电容性能的关系。

51、多孔炭材料的锂离子电池性能

采用模板炭化法制备多种不同孔结构的多孔炭材料,分析其孔结构,组装锂离子电池,测试其锂离子电池性能,分析炭材料孔结构与其锂离子电池负极性能的关系。

52、炭材料物相结构与其锂离子电池负极性能的关系

以中间相沥青为原料制备多孔炭材料,并对其进行不同温度下的热处理,调节其物相结构,组装锂离子电池,测试其锂离子电池性能,分析炭材料物相结构与其锂离子电池负极性能的关系。

53、湖南浏阳海泡石沸石化合成含NaY沸石的多级孔道结构材料的研究

以湖南浏阳海泡石作为研究对象,研究其相变及表面结构、活性硅与催化性能的变化规律,在此基础上,构建和设计脱镁补硅反应体系对海泡石进行改性,使改性海泡石具有更加适宜水热原位晶化技术的孔分布、孔结构、组成和酸性分布。通过研究水热晶化体系的碱度、硅铝比、水钠比、反应温度、反应时间等合成因素对合成材料晶粒分布、孔结构、结晶程度和稳定性的影响,获取最佳水热原位晶化参数和基本规律。研究水热原位晶化的化学热力学和化学动力学,获取相应的化学参数,结合XRD、红外和核磁等分析表征手段研究海泡石沸石化合成材料的反应机理。

54、新型抗硫的渣油催化裂化催化剂的研制

采用先进的催化材料及先进的催化剂制备技术,通过复配技术开发高效抗硫的渣油催化裂化催化剂。

55、混合粘土原位晶化合成含有NaY分子筛的多级孔道催化材料及其工业化相关技术研究

以混合粘土为研究对象,通过研究水热晶化体系的碱度、硅铝比、水钠比、反应温度、反应时间等合成因素对合成材料晶粒分布、孔结构、结晶程度和稳定性的影响,获取最佳水热原位晶化参数和基本规律。研究孔道控制技术。

56、高分子材料的合成机理及性能动力学模拟

设计、合成手性树枝化聚合物和光热双重响应性智能高分子材料,研究其反应机理,并通过计算模拟其结晶行为。

57、健胃消食片配方及片剂的制备

健胃消食片为内科伤食类非处方药品,主治健胃消食,用于脾胃虚弱,消化不良,脾胃虚弱所致的食积,症见不思饮食,暖腐酸臭,脘腹胀痛。健胃消食片的配方如下,太子参228.6g,陈皮22.9g,山药171.4g,麦芽(炒)171.4g,山楂114.3g,蔗糖糊精适量,值得片剂为淡棕黄色的片或薄薄膜片,气略香,味微甜,酸。制作方法:太子参半量与山药粉碎成细粉,其余陈皮三味药及剩余的太子参置于烧杯,加3倍量水,煎煮1小时,滤过,合并两次煎液,减压浓缩至浸膏,干燥。将蔗糖粉糊精和生药粉以311的混合粉与浸膏混合制成软材,软材的软硬应适当,以手握成团,轻压则散为宜。采用挤出制粒的方法制成颗粒,颗粒在60-80摄氏度干燥,干燥时应逐渐升温,以免因颗粒表面干燥过快结成硬壳而影响内部水分的蒸发。颗粒整粒后加入1%硬脂酸镁混合后压片。

58、溶菌酶结晶的制备

溶菌酶又称细胞壁质酶或N-乙酰胞壁质聚糖水解酶,是一种国内外很紧销的生化物质,广泛应用于医学临床。具有多种药理作用,能抗感染、消炎、消肿、增强体内免疫反应等,有抗菌的作用,常用于五官科多种粘膜炎症,皮肤带状疮疹等疾病。是优良的天然防腐剂,可用于食品的防腐保鲜。尤其重要的是近年来溶菌酶已成为基因工程及细胞工程必不可少的工具酶。

59纤维素酶活力的测定

纤维素酶是一种多组分酶,包括4种组分:内切β-1,4-葡聚糖酶、外切β-1,4-葡聚糖酶、纤维二糖水解酶和纤维二糖酶(又称β-葡聚糖苷酶)。在各种酶组分的协同作用下,能降解纤维素,使之变成纤维寡糖、纤维二糖和葡萄糖等还原糖。这些还原糖能将碱性条件下的3,5-二硝基水杨酸(DNS)还原,生成红棕色的氨基化合物,在540 nm波长处有最大光吸收,在一定范围内还原糖的量与反应液的颜色强度呈比例关系。利用比色法测定其还原糖的量就可测定纤维素酶的活力。

由不同底物测得的酶活力分别称为FPA(滤纸糖酶活力)和CMCA(羧甲基纤维素酶活力)。为了统一标准,目前通常用滤纸作为纤维素酶作用的底物。

纤维素酶在一定温度和pH条件下,将纤维素底物(滤纸)水解,释放出还原糖。在碱性、煮沸条件下,3,5-二硝基水杨酸(DNS试剂)与还原糖发生显色反应,其颜色的深浅与还原糖(以葡萄糖计)含量成正比。通过在540nm测其吸光度,可得到产生还原糖的量,计算出纤维素酶的滤纸酶活力。滤纸酶活力Filterp apera ctivity (FPA)lg 固体酶(1mL液体酶),在(500.1)℃,指定pH条件下(酸性纤维素酶pH4.8,中性纤维素酶pH 6.0), lh水解滤纸底物,产生出相当于l mg葡萄糖的还原糖量,为1个酶活力单位,以u/g(u/mL)表示。

60、金银花、黄芩、川芎和连翘浸膏的制备

浸膏剂指用适宜溶剂与方法提取中药中有效成分,蒸去全部溶剂,调整浓度至规定标准所制成的膏状或粉状的固体制剂。除另有规定外,浸膏剂毎1g相当于原有药材的2~5g。浸膏剂一般用煎煮法或渗漉法制备。煎煮法指将药材加水煎煮取汁的方法,一般过程为取规定药材,切碎或粉碎成粗粉,置适宜煎器中,加水浸没药材,浸泡适宜时间后,加热至煮沸,保持微沸一定时间,分离煎出液,药渣依法煎出数次(一般为2~3次),至煎液味淡为止,合并各次煎出液,浓缩至规定浓度。煎煮法适用于有效成分能溶于水,且对湿、热均稳定的药材。渗漉法是将适度粉碎的药材置渗漉筒中,由上部不断添加溶剂,溶剂渗过药材层向下流动过程中浸出药材成分的方法。适用于贵重药材、毒性药材及高浓度制剂。

61、金银花、黄芩、川芎和连翘浸膏的纯化及丸剂的制备

丸剂是根据中医辨证论治的原则组方。碾研成细末,混合均匀后,根据处方用蜜、水、黄酒、醋、面糊、米糊、蜂蜡、药汁、流浸膏、糖浆等为粘合剂,制成圆球形的内服固体剂型,如蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸等,以治疗疾病的一种疗法。丸剂的制法有泛制法、塑制法和滴制法。泛制法适用于水丸、水蜜丸、糊丸、浓缩丸的制备,其工艺流程为:原、辅料的准备起模成型盖面干燥选丸质量检查包装。塑制法适用于蜜丸、浓缩丸、糊丸、蜡丸等的制备,其工艺流程为:原、辅料的准备制丸块制丸条分粒、搓圆干燥质量检查包装。供制丸用的药粉应为细粉或极细粉;起模、盖面、包衣的药粉,应根据处方药物的性质选用。丸剂的赋形剂种类较多,选用恰当的润湿剂、黏合剂,使之既有利于成型,又有助于控制溶散时限,提高药效。

水丸制备时,根据药料性质、气味等可将药粉分层泛入丸内,掩盖不良气味,防止芳香成分的挥发损失,也可将速效部分泛于外层,缓释部分泛于内层,达到长效的目的。一般选用黏性适中的药物细粉起模,并应注意掌握好起模用粉量。如用水为润湿剂,必须用8小时以内的凉开水或蒸馏水。水蜜丸成型时先用低浓度的蜜水,然后逐渐用稍高浓度的蜜水,成型后再用低浓度的蜜水撞光。盖面时要特别注意分布均匀。

泛制丸因含水分多,湿丸粒应及时干燥,干燥温度一般为80℃左右。含挥发性、热敏性成分,或淀粉较多的丸剂,应在60℃以下干燥,。丸剂在制备过程中极易染菌,应采取恰当的方法加以控制。 5.滴丸的冷却剂必须对基质和主药均不溶解,其比重轻于基质,但两者应相差极微,使滴丸滴入后逐渐下沉,给予充分的时间冷却。否则,如冷却剂比重较大,滴丸浮于液面;反之则急剧下沉,来不及全部冷却,滴丸会变形或合并。

62、植物油/β-环糊精包合物的制备

环糊精(cyclodextrinCYD)是一种新型的水溶性包合材料,是淀粉经酶解得到的一种产物。这些分子中有6~13个葡萄糖分子以α14糖苷键连接而成的环筒状结构的低聚糖化合物,其分子结构中具有一定大小的空穴,有环筒内疏水、环筒外亲水的特性。环糊精包合物是指借助分子间的作用力(包括静电引力、氢键、偶极子间引力等),药物分子包含或嵌入环糊精的筒状结构内形成的超微粒分散物。形成的包合物服用后在体内经渗透、扩散、竞争性置换等作用释放出药物分子而发挥药效。环糊精包合能将一种液体物质转变成一种固体复合物并且固定芳香物质和挥发性物质。环糊精包合物制备方法很多,有饱和水溶液法、研磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法等,可根据环糊精和药物的性质,结合实际生产条件加以选用。药物制成包合物后可增加药物的稳定性,增加难溶性药物的溶解度与溶出速度,提高药物的生物利用度,掩盖药物的不良嗅味,降低药物的刺激性,还可使液体药物粉末化以便制剂,有些包合物还可作为缓释和靶向制剂的药物载体。

微型胶囊(简称微囊)是利用天然、半合成或合成的高分子材料(通称囊材),将固体或液体药物(通称囊心物)包裹而成直径5µm250µm的微小胶囊。药物微囊化后,稳定性增加,并呈固体粉末状,可供制备散剂、胶囊剂、片剂、注射剂及软膏剂等使用。微囊的制备方法很多,可归纳为物理化学法、化学法及物理机械法等。本次实验采用物理化学法中的单凝聚法和复凝聚法。本实验利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材,将囊心物分散在囊材的水溶液中,在一定条件下,相反电荷的高分子材料互相交联形成复合物后,溶解度降低,自溶液中凝聚析出成囊。本实验所用阿拉伯胶带负电,而A型明胶在等电点以上带负电,等电点以下带正电。如果将待包的药物先与阿拉伯胶制成乳浊液或混悬液,然后在一定温度下与等量明胶溶液混合,用醋酸调pH4.0-4.1左右,则明胶带正电,与带负电的阿拉伯胶相互凝聚而包在药物周围,成为微囊。

63、植物油/β-环糊精包合物的质量检查

影响包合物的因素包括内因和外因。内因:主、客分子的大小;客分子的极性。外因:温度、附加剂、PH等。为获得最佳制备工艺,以包合物的收得率、包合物中药物的含量为评价标准,几种质量评价方法:显微镜法和电镜扫描法溶解度和溶出度法、紫外分光光度法、荧光光度法、红外分光光谱法、差示热分析法、X射线衍射法、核磁共振法。通过比较包合前后紫外吸收光谱图,根据吸收峰的位置和高度来判断包合是否成功或包合前后主要成分是否发生变化。

目前微囊的质量评价,除制成的制剂本身要求应符合药典规定外,还包括下述内容:(一)形态、粒径及其分布,可采用光学显微镜、扫描或电子显微镜观察形态并提供照片。微囊形态应为圆整球形或椭圆形的封闭囊状物,微球应为圆整球形或椭圆形的实体;(二)药物的含量微囊、微球中药物含量的测定一般采用溶剂提取法。溶剂的选择原则是:应使药物最大限度地溶出而最小限度地溶解载体材料,溶剂本身也不应干扰测定。(三)药物的载药量与包封率,对于粉末状微囊,先测定其含药量后计算载药量;对于混悬于液态介质中的微囊,先将其分离,分别测定液体介质和微囊的含药量后计算其载药量和包封率。

64、四环素、金霉素的薄层层析鉴定

层析(色谱,chromatograpby)是相当重要、且相当常见的一种技术,在把微细分散的固体或是附着于固体表面的液体作为固定相,把液体(与上述液体不相混合的)或气体作为移动相的系统中(根据移动相种类的不同,分为液相层析和气相层析二种),使试料混合物中的各成分边保持向两相分布的平衡状态边移动,利用各成分对固定相亲和力不同所引起的移动速度差,将它们彼此分离开的定性与定量分析方法,称为层析,亦称色谱法。用作固定相的有硅胶、活性炭、氧化铝、离子交换树脂、离子交换纤维等,或是在硅藻土和纤维素那样的无活性的载体上附着适当的液体。将作为固定相的微细粉末状物质装入细长形圆筒中进行的层析称为柱层析(column chromatography),在玻璃板上涂上一层薄而均的支持物(硅胶、纤维素和淀粉等)作为固定相的称为薄层层析(thin layer chromatography),或者用滤纸作为固定相的纸上层析。层析根据固定相与溶质(试料)间亲和力的差异分为吸附型、分配型、离子交换型层析等三种类型。但这并不是很严格的,有时常见到其中间类型。此外,近来也应用亲和层析,即将与基质类似的化合物(通常为共价键)结合到固定相上,再利用其特异的亲和性沉淀与其对应的特定的酶或蛋白质。

分配层析在支持物上形成部分互溶的两相系统。一般是水相和有机溶剂相。常用支持物是硅胶、纤维素和淀粉等亲水物质,这些物质能储留相当量的水。被分离物质在两相中都能溶解,但分配系数不同,展层时就会形成以不同速度向前移动的区带。一种溶质在两种互不混溶的溶剂系统中分配时,在一定温度下达到平衡后,溶质在固定相和流动相溶剂中的浓度之比为一常数,称为分配系数。当欲被分离的各种物质在固定相和流动相中的分配系数不同时,它们就能被分离开。分配系数大的移动快(阻力小)。

薄层层析是以薄层材料为支持物,在密闭容器中,样品在其上展开。当斑点不易为肉眼观察时,可利用适当的显色剂,或通过紫外灯下产生荧光的方法进行观察。通过这种展开操作,各成分呈斑点状移动到各自的位置上,再根据Rf值的测定进行鉴定。薄层色谱法具有分离与鉴定的双重功能,通过薄层图谱与对照品的图谱相比较,除了能鉴出有效成分或特征成分外,还以完整的色谱图作为一个整体对制剂加以鉴别。薄层色谱分析法由于简便、快速,能有效地、直观地反映药品地真实性、稳定性,现已成为药物制剂的鉴别和质量控制的行之有效的方法之一。薄层层析是鉴别抗生素的方法之一,层析后进行显色,并绘制层析图谱,根据层析图谱对抗生素进行鉴定。本实验以四环素、金霉素标准品溶液作为对照对发酵液进行鉴定。

65、四环素效价测定

实验利用比色法测定四环素和金霉素的效价。效价(titertitre)是评价抗生素效能的标准,它代表抗生素对微生物的抗菌效力,也是衡量发酵液中抗生素含量的尺度,人们以1µg金霉素或四环素标准品为1个单位,0.6µg青霉素G钠盐为1个单位。

四环素和金霉素在酸性条件下,加热,可产生黄色的脱水金霉素和脱水四环素,其色度与含量成正比。

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在碱性条件下,四环素较稳定,而金霉素则生成无色的异金霉素:

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根据上述原理,可以在酸性条件下,利用比色法测定四环素、金霉素混合液的总效价;而四环素效价的测定可在碱性条件下,使金霉素生成无色的异金霉素,然后再在酸性条件下,使四环素生成黄色的脱水四环素,经比色测得四环素效价。总效价与四环素效价二者之差即为金霉素的效价。本实验只测定四环素的效价。

发酵液中,由于杂质的干扰,将影响比色的正确性,因此加入乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)作为螯合剂,掩饰金属离子的干扰,改变四环素脱水条件(降低酸度或延长加热时间),可以减少杂质对比色反应的干扰。

66、人参细胞培养与人参皂苷提取

人参的主要成分为人参皂苷,总皂苷含量约4%,人参皂苷大多数是白色无定形粉末或无色结晶,味微甘苦,具有吸湿性。人参皂苷易溶于水,甲醇、乙醇,可溶于正丁醇、乙酸、乙酸乙酯,不溶于乙醚、苯等亲脂性有机溶剂。水溶液经振摇后可产生大量的泡沫。人参总皂苷无溶血作用,分离后,B型和c型人参皂苷有显著的溶血作用,而A型人参皂苷有抗溶血作用。

人参中除含有皂苷外,还含有脂溶性成分如挥发油,脂肪、甾体化合物及大量的糖类等,这些类成分对人参皂苷的分离和精制有干扰,所以必须除去,方可得到纯度较高的皂苷。

人参皂甙元与多个分子糖结合成甙,具有较强的亲水性,易溶于水和低级醇类,实验室采用热水提取人参皂甙,提取液加碱(CaO)除杂。再用酸调至中性,上大孔树脂柱,先用水洗去色素至无色,再用70%的氨性醇洗至无色,人参皂甙便溶于乙醇洗脱,回收乙醇,便得到人参总皂甙。

人参总皂甙和稀HCl在醇液中进行温和酸水解,可得到三种皂甙元,齐墩果酸、人参二醇和人参三醇。而不能得到原人参二醇和原人参三醇,这是因为在酸水解过程中侧链的20-位碳原子上的羟基(-OH)与该链上的双键(CC)易闭环,而形成带有三甲基四氢吡喃环的人参二醇和人参三醇。水解后,除去醇、氯仿萃取物经硅胶柱层析分离即可得到三种单体皂甙元,经重结晶获得纯品,分别与已知皂甙的红外光谱相一致。

67溶液型与胶体型液体制剂的制备

溶液型液体制剂是指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的供内服或外用液体制剂。溶液的分散相小于1nm,均匀澄明并能通过半透膜。常用溶剂为水、乙醇、丙二醇、甘油或其混合液、脂肪油等。

属于溶液型液体制剂的有:溶液剂、芳香水剂、甘油剂、醑剂、糖浆剂等。

溶液剂的制备方法有三种,即溶解法、稀释法和化学反应法。

增溶与络合助溶是增加难溶性药物在水中溶解度的有效手段之一。如用聚山梨酯80增加薄荷油的溶解度;利用碘化钾与碘形成络合物,制得浓度较高的碘制剂。有机药物常用的络合助溶剂是有机酸及其羧基衍生物生成的酸或盐,亦可以是酰胺类。

胶体型液体制剂是指某些固体药物以1-50nm大小的质点分散于适当分散介质中的制剂,胶体型液体制剂所用的分散介质,大多数为水,少数为非水溶剂,如乙醇、丙酮等,本实验中甲酚皂溶液是钠肥皂形成胶团使微溶于水的甲酚增溶而制得稠厚的红棕色胶体溶液。

胶体溶液配制过程基本上与溶液型液体制剂类同,唯其将药物溶解时,宜采用分次撒布在水面上或将药物粘附于已湿润的器壁上,使之迅速地自然溶胀而胶溶。

制备时,通常液体药物以量取比称取方便。量取体积单位常用mlL,固体药物系称重,单位是gkg。相对密度有显著差异的药物量取或称重时,需要考虑其相对密度。滴量管以液滴计数的药物要用标准滴管,且需预先进行测定,标准滴管在20℃1ml纯化水为20滴,其重量误差可在0.90—1.10g之间。药物的称量次序通常按处方记载顺序进行,有时亦需变更,特别是麻醉药应最后称取,且需有人核对,并登记用量。

量取液体药物应用少量纯化水荡洗量具,荡洗液合并于容器中。

药物加入的次序,一般以复溶剂、助溶剂、稳定剂等附加剂应先加入;固体药物中难溶性的应先加入溶解;易溶药物、液体药物及挥发性药物后加入;酊剂特别是含树脂性的药物加到水性混合液中时,速度宜慢,且需随加随搅。为了加速溶解,可将药物研细,以处方溶剂的1/2—3/4量来溶解,必要时可搅拌或加热,但受热不稳定的药物以及遇热反而难溶解的药物则不应加热。固体药物原则上应另用容器溶解,以便必要时加以过滤(有异物混入或者为了避免溶液间发生配伍变化者),并加溶剂至定量。

胶体溶液处方中遇有电解质时,需制成保护胶体防止凝聚、沉淀,遇有浓醇、糖浆、甘油等具有脱水作用的液体时,需用溶剂稀释后加入。如需过滤时,所选用滤材应与胶体溶液荷电性相适应,最好采用不带电荷滤器,以免凝聚。

最后成品应进行质量检查,合格后选用清洁适宜的容器包装,并以标签(内服药用白底蓝字或黑字标签;外用药用白底红字标签)标明用法用量。

68、混悬型液体制剂的制备

混悬型液体制剂(简称混悬剂)系指难溶性固体药物分散在液体分散介质中形成的非均相分散体系。

 优良的混悬型液体制剂,除一般液体制剂要求外,应有一定的质量要求:外观微粒细腻,分散均匀;微粒沉降较慢,下沉的微粒经振摇能迅速再均匀分散,不应结成饼块;微粒大小及液体的粘度,均应符合用药要求,易于倾倒且分剂量准确;外用混悬型液体制剂应易于涂展在皮肤患处,且不易被擦掉或流失。

根据stokes定律V=2r (r1-r2)g /9h,可知要制备沉降缓慢的混悬液,首先应考虑减小微粒半径(r),再减小微粒与液体介质密度差(r1-r2),或增加介质粘度(h),因此,制备混悬型液体制剂,应先将药物研细,并加入助悬剂如天然胶类、合成的天然纤维素类、糖浆类,以增加粘度,降低沉降速度。

混悬剂中微粒分散度大,有较大的表面自由能,体系处于不稳定状态,有聚集的趋向,根据公式DF=dSL·DADF为微粒总的表面自由能的改变值,决定于固液间界面张力dSL和微粒总表面积的改变值DA,因此在混悬型液体制剂中可加入表面活性剂降低dSL­­,降低微粒表面自由能,使体系稳定;表面活性剂又可以作为润湿剂,可有效地使疏水性药物被水润湿,从而克服微粒由于吸附空气而漂浮的现象(如硫磺粉末分散在水中时),也可以加入适量的絮凝剂(与微粒表面所带电荷相反的电解质),使微粒x电位降低到一定程度,则微粒发生部分絮凝,随之微粒的总表面积DA减小,表面自由能DF下降,混悬剂相对稳定,且絮凝所形成的网状疏松的聚集体使沉降体积变大,振摇时易再分散。有的产品为了增加混悬剂的流动性,可以加入适量的与微粒表面电荷相同的电解质(反絮凝剂),使z电位增大,由于同性电荷相斥而减少了微粒的聚结,使沉降体积变小,混悬液流动性增加,易于倾倒,易于分布。

混悬型液体制剂一般配制方法有分散法与凝聚法。

分散法 将固体药物粉碎成微粒,再根据主药的性质混悬于分散介质中并加入适宜的稳定剂。亲水性药物可先干磨至一定的细度,加纯化水或高分子溶液,水性溶液加液研磨时通常药物1份,加0.4~0.6份液体分散介质为宜;遇水膨胀的药物配制时不采用加液研磨;疏水性药物可加润湿剂或高分子溶液研磨,使药物颗粒润湿,在颗粒表面形成带电的吸附膜,最后加水性分散介质稀释至足量,混匀即得。

凝聚法 将离子或分子状态的药物借物理或化学方法在分散介质中聚集成新相。化学凝聚法是两种或两种以上的药物分别制成稀溶液,混合并急速搅拌,使产生化学反应,制成混悬型液体制剂;也可改变溶剂或浓度制成混悬型制剂,溶剂改变时的速度越剧烈,析出的沉淀越细,所以配制合剂时,常将酊剂、醑剂缓缓加到水中并快速搅拌,使制成的混悬剂细腻,微粒沉降缓慢。

混悬剂的成品包装后,在标签上注明用时摇匀。为安全起见,剧、毒药或剂量小的药物不应制成混悬剂。

69、乳剂型液体制剂的制备

乳浊液(或称乳剂)是两种互不相溶的液体混合,其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均相分散体系。制备时常需在乳化剂帮助下,通过外力作功,使其中一种液体以小液滴的形式分散在另一种液体之中,形成水包油(o/w)型或油包水(w/o)型等类型乳剂。乳剂的分散相液滴直径一般在0.110um范围,由于表面积大,表面自由能大,因而具有热力学不稳定性,为此常需加入乳化剂才能使其稳定。

乳化剂通常为表面活性剂,其分子中的亲水基团和亲油基团所起作用的相对强弱可以用HLB值来表示。HLB值高者,亲水基团的作用较强,即亲水性较强,反之则亲油性较强。另外各种油被乳化生成某种类型乳剂所要求的HLB值并不相同,乳剂的形成,类型以及保持体系的稳定,与所选用的乳化剂的HLB值,分散相所要求HLB,分散相浓度的粒度大小,分散介质的粘度,乳剂Zata电位大小,微生物污染和温度等诸因素有关,其中起重要作用的因素为乳化剂的HLB和分散相所要求的“HLB”应一致。生成的乳剂才稳定。然而单一的乳化剂的HLB值不一定恰好与被乳化油的要求相适应,所以常常将两种不同的HLB的乳化剂混合使用,以获得最适宜HLB值。混合乳化剂的HLB值为各个乳化剂HLB值的加权平均值。

本实验采用乳化法测定植物油被乳化所需的HLB值。该法是将两种已知HLB值的乳化剂,按上述计算公式以不同重量比例配合,制成具一系列HLB值的混合乳化剂,然后分别与油相制成一系列乳剂,在室温或加速实验(如离心法等)条件下,观察分散液滴的分散度、均匀度或乳析速度。将稳定性最佳乳剂所用乳化剂的HLB值定为油相所需HLB值。在药剂制备中,常用乳化剂的HLB值一般在316范围,其中HLB38的为w/o型乳化剂,816的为o/w型乳化剂。

小量制备乳剂多在研钵中进行或于瓶中振摇制得,大量制备可用搅拌器、乳匀机、胶体磨或超声波乳化器等器械。乳剂制备时如以阿拉伯胶作乳化剂,常采用干胶法或湿胶法,本实验采用干胶法制备。

乳剂类型的鉴别,一般用稀释法或染色镜检法进行。

70、滴丸剂的制备

滴丸系指固体或者液体药物与基质加热熔化后,滴入不相混溶的冷凝液中,收缩冷凝而制成的制剂。这种滴丸的制丸过程,实际上是将固体分散体制成滴丸的形式。可供口服,亦可以外用。其主要特点为发挥药效迅速,生物利用度高,副作用小。也可以制成缓释、控释等多种类型的滴丸剂。滴丸剂可以将液体药物制成固体滴丸,也可增加药物的稳定性,生产设备简单,操作容易。

71、中药颗粒剂及胶囊剂的制备

中药颗粒剂系指药材提取物与适宜的敷料或与药材细粉均匀混合制成的颗粒状制剂。颗粒即可分为可溶性、混悬性和泡腾性颗粒剂。颗粒剂具有传统汤剂和散剂的特点,又克服了汤剂和散剂的许多缺点,可以冲服、吞服和咀嚼服用,携带方便,病人容易接受。颗粒剂的生物利用度好,生产工艺简单,容易实现机械化生产。颗粒剂中所加敷料量不得超过清膏量的5倍。含挥发油适应均匀喷入颗粒集中,密闭一定时间。颗粒剂应均匀,色泽一致,汗水量不超过5%。颗粒剂不能通过1号筛、能通过4号筛的颗粒和粉末不得超过80%。可溶性颗粒剂系指药材经提取纯华后与适宜敷料或药物细粉混合制成的颗粒状制剂。其制备操作过程如下:药材提取、纯化、浓缩至规定相对密度的清膏,制粒或干燥,制成细粉,加适量的敷料或药材细粉,混匀,制成颗粒;或加适量的敷料或药材细粉,混匀,制成颗粒,干燥。

制成的颗粒剂需按中国药典2000年半附录7颗粒剂项下进行粒度、水分、溶化性、装量差异、微生物限度检查。

中药胶囊剂可分为硬胶囊和软胶囊。硬胶囊剂系指中药材或中药材提取物的粉末或颗粒填充于空胶囊中制成。药材量大的可经过提取或提取纯化后,用适当方法制成颗粒填充于空胶囊中制成。中药材的液体成分如挥发油等可用适当的吸收剂吸收后填充于空胶囊中制成。含有浸膏的胶囊剂在生产或贮藏过程中应注意防止吸湿使胶囊变形。内容物结块,应采取严密包装。此外,按照中国药典2000年版附录11进行水分、装量差异、崩解时限、微生物限度检查。

72、典型药物的鉴别试验

(一)苯巴比妥的化学鉴别

1.银盐反应:巴比妥类药物在适当的碱性溶液中,遇过量硝酸银试液,即产生白色的二银盐沉淀。

2.铜盐反应:因巴比妥类药物分子中含有-CONHCONHCO-基因,可互变异构成烯醇型,与铜盐在碱性溶液中作用,产生类似双缩脲的颜色反应。与硫酸铜、吡啶的反应式如下:

3.亚硝酸钠-硫酸反应:含芳环取代基的巴比妥类药物,与亚硝酸钠-硫酸反应后,显橙黄色,其反应原理,可能是苯环上的亚硝基化反应。

4.甲醛-硫酸反应:含芳环取代基的本类药物,与甲醛-硫酸反应显玫瑰红色,其反应产物不明。

(二)对氨基水杨酸钠的化学鉴别

对氨基水杨酸钠水溶液加稀盐酸酸化后,在中性或弱酸性(pH 46)条件下能与三氯化铁反应而显紫红色。

(三)对乙酰氨基酚的鉴别

1. 与三氯化铁反应:对乙酰氨基酚具有酚羟基,在中性或弱酸性(pH 46)条件下可与三氯化铁试液发生反应,显蓝紫色。

2. 重氮化-偶合反应:对乙酰氨基酚在酸性溶液中加热水解后生成对氨基酚(含芳伯氨基),在酸性条件下可与亚硝酸钠发生重氮化反应,生成的重氮盐再与碱性β-萘酚偶合生成红色偶氮染料。

(四)维生素B1的化学鉴别

硫色素反应为维生素B1所特有的专属反应,其反应式如下:







(五)硫酸链霉素的化学鉴别

1坂口反应系链霉素水解产物链霉胍的特征反应。硫酸链霉素水溶液加氢氧化钠试液,水解生成链霉胍;链霉胍、8-羟基喹啉分别与次溴酸钠反应,其各自的产物再相互作用生成橙红色化合物。反应式如下:

2麦芽酚反应系链霉素的特征反应。链霉素在碱性溶液中,链霉糖经分子重排形成六元环后,消除N-甲基-L-葡萄糖胺及链霉胍生成麦芽酚(α-甲基-β-羟基-γ-吡喃酮),麦芽酚与三价铁离子在微酸性溶液中形成紫红色配位化合物。反应式如下:

链霉素 麦芽酚 紫红色配位化合物

(六)影响化学鉴别的因素

影响化学鉴别反应的因素主要有溶液的浓度、试剂的用量、溶液的温度、溶液的酸碱度、反应时间等,溶液的浓度主要是指被鉴别药物的浓度。溶液的浓度和各种试剂的用量一般是过量的。溶液的酸碱度应使各反应物有足够的浓度处于反应活化状态,使反应生成物处于稳定和易于观测的状态。一般,温度升高,化学反应速度会增加,但也可使某些生成物分解,导致实验现象变得不明显,甚至观察不到阳性结果。有机反应的反应速度一般较慢,因此为使鉴别反应完成,需要一定时间。

(七)紫外光谱鉴别法

不同的有机药物由于含有能吸收不同紫外光的基团而显示特征紫外吸收光谱,可作为鉴别的依据。UV鉴别法简便,但UV光谱的波长范围较窄、光谱简单、平坦,曲线形状变化不大,尤其是有机分子的吸收波长和强度主要取决于分子中的发色团、助色团及其共轭情况,与精细结构无关。因此,结构完全相同的化合物应有完全相同的吸收光谱,而吸收光谱完全相同的化合物却不一定是同一个化合物。UV鉴别法的专属性远不如IR鉴别法,不能单独使用,应与其他方法配合,才能对药物的真伪做出鉴别。常用的UV鉴别方法有:

1.测定λmax /λmin

2.规定一定浓度供试液在λmax处的吸收度

3.规定吸收波长和吸收系数法

4.规定吸收波长和吸收度比值法

5.经化学处理后,测定产物的UV特性

(八)红外光谱鉴别法

不同的有机药物由于含有能吸收不同红外光的基团而显示特征红外吸收光谱,可作为鉴别的依据。IR光谱特征性强,专属性高,凡化学结构明确、组分单一的有机原料药物都可用IR鉴别,尤其是适合于结构复杂、且结构非常相似的药物的区别。中国药典和英国药典采用标准图谱对照法,美国药典采用对照品法。在实际操作中,可根据实际条件选用其中任一种方法。



附录一  重要的实验方法


一、液体化合物的分离与提纯方法

有机合成产生的液体化合物其分离纯化一般采用蒸馏的方法。根据待分离组分和理化性性质的不同,蒸馏可以分为简单蒸馏和精馏(分馏);根据装置系统内的压力不同又可分为常压和减压蒸馏。对于沸点差极小的组分分离或对产物纯度要求极高的分离,则可应用高真空技术。参见《有机化学实验》。

二、固体化合物的提纯方法

化学合成药物的纯度和质量是关系到人身安危的重大问题。为了获得高纯度的药品,对最终成品及关键中间体必须进行提纯和精制。固体物质一般采用结晶(重结晶、分级结晶等)或升华的方法进行纯化。参见《有机化学实验》。

三、常用色谱方法

色谱(又称层析)是一种物理的分离方法。它的分离原理是使混合物中各组分在两相间进行分配,其中一相是不动的,称为固定相,另一相是携带混合物流过此固定相的流体,称为流动相。当流动相中所含混合物经过固定相时,就会与固定相发生作用。由于各组分在性质和结构上有差异,与固定相发生作用的大小、强弱也有差异,因此在同一推动力作用下,不同组分在固定相中的滞留时间有长有短,从而按先后不同的次序从固定相中流出。这种借助在两相间分配差异而使混合物中各组分分离的技术,称为色谱法。

(一)薄层色谱

薄层色谱(TLC)是一种简单实用的实验技术,属固液层析。

一般薄层色谱的固定相是硅胶或氧化铝,属吸附层析。在层析过程中,吸附剂对样品中各组分的吸附力不同,当展开剂流过时,各组分被展开剂从吸附剂上解析下来的难易程度不同,从而造成各组分移动时的速度差别,而达到分离的目的。

薄层色谱可以用来分离混合物、鉴定精制化合物、测量混合物中各组分的含量、测定样品纯度。其展开时间短,几十分钟就能达到分离目的,分离效率高, 还可用制备板分离几毫克到几百毫克的样品。在药物合成实验中,还常用来跟踪反应进程和确定反应的终点。薄层色谱特别适用于挥发性小的化合物以及在高温下化学性质不稳定的化合物的分析。

(二)柱层析色谱

柱层析色谱是通过层析柱来实现分离的,主要用于大量化合物的分离。层析柱内装有固体吸附剂,也就是固定相,如氧化铝或硅胶等。液体样品从柱顶加入,在柱的顶部被吸附剂吸附,然后从柱的顶部加入有机溶剂也就是展开剂进行洗脱。由于吸附剂对各组分的吸附能力不同,各组分以不同速度下移,被吸附较弱的组分在流动相里的含量较高,以较快的速度下移。各组分随溶剂按一定顺序从层析柱下端流处,分段收集流出液,再用薄层色谱来鉴定各组分。

柱层析的分离条件可以套用该样品的薄层色谱条件,分离效果亦相同。

(三)纸层析色谱

纸层析是以滤纸为载体,用一定的溶剂系统展开而达到分离、分析目的的层析方法。此法可用于定性,亦可用于分离制备微量样品。纸层析的原理是分配层析。滤纸是载体,水为固定相,展开剂为流动相。试样在固定相水与流动相展开剂之间连续抽提,依靠溶质在两相间的分配系数不同而达到分离的目的。物质在两相之间有固定的分配系数,在纸层析色谱上也有固定的比移值。

纸层析色谱法的一般操作时,将待试样品溶于适当溶剂,点样于滤纸一端,另用适当挑选的溶剂系统,从点样的一端通过毛细现象向另一端展开。展开完毕,滤纸取出阴干,以适当显色剂显色,即得纸层析色谱。样品层析往往用比移值Rf来表示某一化合物在纸层析色谱中的位置。

(四)高效液相色谱

高效液相色谱(HPLC)是一种具有高灵敏度、高选择性的高效、快速分离分析技术,广泛应用于医药分析的各个领域。在药品质量控制如主要成分的定性定量分析、杂质的限量检查和测定、稳定性考察等、药物合成反应的监测、药物体内过程和代谢动力学研究、中药的成分研究及人体内源活性物质的测定中,HPLC都是重要的分析手段。

例如,β-肾上腺素受体拮抗剂类药物均为手性分子的外消旋体,其对映异构体的药效学差异显著。近年来在这些药物的对映体选择性HPLC分析方法研究上取得了令人瞩目的进展。常见的HPLC手性拆分方法有手性固定相直接拆分法、手性试剂衍生化法和手性流动相添加法。

例如,采用柱前衍生化测定普萘洛尔对映体:

1. 色谱条件:

色谱柱:Micro Pak SP C8柱(15 mm×14 mm

流动相:醋酸钠(0.02 mol / LpH 4.0乙腈(30:70

流速:2 mL / min

检测:荧光,265 nm / 345nm

2. 样品测定:样品经硼酸-磷酸二氢钠缓冲液(0.10 mol / LpH用氢氧化钠调至8.5)稀释,混合后取样品溶液20 µL,加入(+-1-9-芴基)-乙基甲酰氯(FLEC)衍生化试剂20 µL,反应10 min后,取10 µL进样。保留时间:(--普萘洛尔衍生物为6.549 min;(+-普萘洛尔衍生物为7.070 minFLEC12.1 min

四、光学异构药物的拆分

药物的立体结构与生物活性密切相关。含手性中心的药物,其对映体之间的生物活性往往有很大的差异。研究表明药物立体异构体药效差异的主要原因是他们与受体结合的差异。

近年来人们对光学异构体间的药效有了长足的认识,以单一异构体供药用已引起各方面的重视,今后的新药研制将日益朝着单一对应体药物的方向发展。

对应异构体的药物一般可以通过不对称合成或拆分方法得到。然而就目前医药工业生产而言,尚未有成熟的不对称合成方法用于药物的大量生产,因此,拆分仍然是获得手性药物的重要方法。常用的光学异构药物的拆分方法与拆分原理包括:

(一)播种结晶法

在外消旋体的饱和溶液中加入其中一种纯的单一光学异构体(左旋或右旋)结晶,使溶液对这种异构体成过饱和状态,然后在一定温度下该过饱和的旋光异构体优先大量析出结晶,迅速过滤得到单一光学异构体。再往滤液中加入一定量的消旋体,则溶液中另一种异构体达到饱和,经冷却过滤后得到另一个单一光学异构体,经过如此反复操作,连续拆分便可以交叉获得左旋体和右旋体。

播种结晶法的优点是不需用光学拆分剂,因此原料消耗少、成本低。而且该法操作较简单、所需设备少、生产周期短、母液可套用多次、拆分收率高。但该法仅适用于两种对映体晶体独立存在的外消旋混合物的拆分,对大部分只含一个手性碳原子的互为对映体的光学异构药物,无法用播种结晶法进行拆分。另外,播种结晶法拆分的条件控制也较麻烦,制备过饱和溶液的温度和冷却析晶的温度都必须通过实验加以确定,拆分所得的光学异构体的光学纯度不高。

(二)形成非对映异构盐法

对映异构体一般都具有相同的理化性质,用重结晶、分馏、萃取及常规色谱法不能分离。而非对映异构体的理化性质有一定差异,因此利用消旋体的化学性质,使其与某一光学活性化合物(即拆分剂)作用生成两种非对映异构盐,再利用它们的物理性质(如溶解度)不同,将他们分离,最后除去拆分剂,便可以得到光学纯的异构体。目前国内外大部分光学活性药物,均用此法生产。

(三)酶拆分法

利用酶对光学活性异构体选择性的酶解作用,使外消旋体中的一个光学异构体优先酶解,而另一个难酶解,后者被保留而达到分离的目的。

(四)色谱拆分法

利用气相和液相色谱可以测定光学异构体纯度,进行实验室少量样品制备,推断光学异构体的构型和构象等。


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